Según un estudio del consorcio internacional HD iPSCEn la imagen, Josep M.ª Canals (UB-IDIBAPS) y Mónica Pardo (UB).

La enfermedad de Huntington altera las neuronas desde que se empiezan a desarrollar

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La enfermedad de Huntington podría provocar alteraciones en las neuronas ya desde el inicio de su desarrollo, según un estudio del consorcio internacional HD iPSC en que ha participado el equipo del Laboratorio de Células Madre y Medicina Regenerativa liderado por el profesor Josep M. Canals, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universitat de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas Augusto Pi I Sunyer (IDIBAPS). En el trabajo, publicado en la revista Nature Neuroscience, también han participado los expertos Mónica Pardo, Alfonso Gerardo, Marco Straccia, Phil Sanders y Jordi Alberch (UB-IDIBAPS).

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UB / Utilizando células madre pluripotentes derivadas de pacientes (iPSC) y modelos animales de la enfermedad, la investigación muestra que genes implicados en el desarrollo del núcleo estriado —la estructura del sistema nervioso afectada por el trastorno— ya están alterados en el proceso en que se originan las neuronas.

La investigación muestra que genes implicados en el desarrollo del núcleo estriado ya están alterados en el proceso en que se originan las neuronas 

Según los investigadores, estos resultados podrían cambiar la manera de enfocar el tratamiento de la enfermedad, todavía sin cura, puesto que abren la puerta a nuevas terapias dirigidas a la fase previa a la aparición de los síntomas.

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo progresivo e irreversible originado por la mutación en el gen que codifica para la proteína huntingtina. Es una enfermedad rara o minoritaria de carácter hereditario que en los países occidentales tiene una incidencia de cinco a siete afectados por cada 100.000 personas.

Según explica Josep M. Canals, profesor del Departamento de Biomedicina y miembro el Instituto de Neurociències de la Universitat de Barcelona, «aunque es una enfermedad genética, hasta ahora se pensaba que el desarrollo del sistema nervioso de los pacientes era correcto hasta que el paciente envejecía y empezaban a aparecer síntomas como alteraciones motoras (corea, rigidez, etc.), déficits cognitivos y desórdenes psiquiátricos».

«Nuestros resultados —continúa el experto— indican que hay indicios sutiles de alteraciones en el desarrollo que hacen que las neuronas de estos pacientes no sean iguales que las neuronas normales».

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Estudio con células iPSC derivadas de pacientes
«Actuando sobre los genes del desarrollo alterados se podrían aligerar y revertir los síntomas», asegura Josep M. Canals

La primera fase del estudio, liderada por el grupo de la UB, consistió en un análisis de expresión génica durante el desarrollo estriatal en modelos animales, que después se comparó con la expresión génica de neuronas derivadas de células humanas iPSC. Las iPSC son células de la piel reprogramadas con factores de transcripción para que funcionen como una célula madre pluripotente similar a las células embrionarias, con capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula especializada, en este caso neuronas. Este proceso permite estudiar los efectos de la mutación genética en las células afectadas por la enfermedad.

Cuando los investigadores cruzaron los datos de expresión génica, detectaron que más de 600 genes responsables del desarrollo estaban alterados en las células de los pacientes de Huntington. De este listado de genes alterados, seleccionaron los más importantes, y finalmente se centraron en una vía en concreto, la expresión de la cual se puede controlar con un fármaco: la molécula ISX-9.

Este fármaco se administró a células in vitro de enfermos y también a ratones modelo de la enfermedad, con efectos neuroprotectores. «El fármaco revirtió algunos de los marcadores: se constató un aumento de las sinapsis y también mejoras cognitivas en los ratones modelo de la enfermedad, que mejoraban en las pruebas de memoria», explica Mónica Pardo, primera autora del grupo de la UB.

«Los resultados demuestran que las neuronas de los enfermos de Huntington, a pesar de que aparentemente hacen la misma función que las neuronas normales, no son cien por cien iguales, y que actuando sobre los genes del desarrollo alterados se podrían aligerar y revertir los síntomas», asegura Josep M. Canals.

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Nueva visión de la enfermedad

Según los investigadores, este estudio supone un cambio de enfoque en la visión sobre la evolución de la enfermedad de Huntington. «En vez de esperar la aparición de los síntomas, como se hace actualmente, quizás se tendría que atacar mucho antes este mal funcionamiento de las neuronas con fármacos, o induciendo la funcionalidad de las neuronas afectadas, tal como ya se está probando en otras enfermedades como el Parkinson», explica Josep M. Canals.

Según los investigadores, la enfermedad quizás se tendría que atacar mucho antes en vez de esperar la aparición de los síntomas, como se hace actualmente 

Uno de los objetivos actuales del Consorcio HD iPSC es ampliar el estudio con una muestra más grande de pacientes para averiguar cuáles son los genes que están alterados de manera sistemática y homogénea en la población de enfermos. De este modo, se podrán establecer dianas terapéuticas más precisas para desarrollar fármacos que en un futuro puedan parar la enfermedad.

El estudio se enmarca en el proyecto ADVANCECAT, que está integrado en la comunidad NEXTHEALTH, coordinada por Biocat, y lo lideran la UB y Ferrer. ADVANCECAT facilita la llegada de las terapias avanzadas a la producción industrial y la aplicación clínica desde las fases preclínicas, y tiene el apoyo parcial de ACCIÓ, la Agencia para la Competitividad de la Empresa de la Generalitat de Catalunya, y de la Unión Europea en el marco del programa operativo FEDER (Fundes Europeo de Desarrollo Regional) Cataluña 2014-2020.

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