Simulación por ordenador de la interacción entre el análogo de borrelidina BC196 y la molécula tRNA sintetasa de Plasmodium /IRB Barcelona

Variantes de un producto natural, candidatos a fármaco contra la malaria

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La malaria es uno de los problemas más graves de salud global, con 200 millones de casos clínicos y más de 600.000 muertes atribuidas por año, según datos de la Organización Mundial de la Salud de 2013. La emergente resistencia al tratamiento estándar más usado a nivel mundial, basado en la artemisina y sus análogos, obliga a proporcionar nuevos compuestos de sustitución.

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En este contexto, científicos liderados por el investigador ICREA del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), Lluís Ribas de Pouplana, aportan una nueva familia de moléculas y un nuevo mecanismo de acción para combatir el parásito Plasmodium, causante de la malaria. En concreto, describen dos derivados de la borrelidina que eliminan totalmente el parásito de los ratones y les confieren memoria inmunitaria frente a infecciones futuras. Este último es un valor añadido ausente en los antimaláricos actuales. Los resultados se publican en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

El investigador ICREA del IRB Barcelona Lluís Ribas de Pouplana es experto en traducción genética. (IRB Barcelona)

El investigador ICREA del IRB Barcelona Lluís Ribas de Pouplana es experto en
traducción genética. (IRB Barcelona)

“Hemos encontrado que en el espacio químico de la borrelidina existe la opción de encontrar antipalúdicos muy potentes y eficaces. Ahora debemos estudiar las acciones y propiedades farmacológicas que observamos en estos compuestos para sacarlos adelante como medicamentos. Es decir, debemos explicar las bases de la baja toxicidad para las células humanas y entender cómo inducen memoria inmunitaria “, señala Lluís Ribas.

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La borrelidina: “nuevo” agente contra la malaria

La borrelia es la bacteria que produce la borrelidina, una molécula tóxica para las células humanas. Sin embargo, hay cientos de análogos -pequeñas variaciones hechas en laboratorio- que se están estudiando para usos contra el cáncer y las enfermedades del corazón desde hace años. Los investigadores del IRB Barcelona hicieron un análisis exhaustivo de los análogos, e identificaron dos, el BC196 y el BC220, hábiles para combatir el Plasmodium. Los compuestos muestran baja toxicidad para las células humanas in vitro y, por el contrario, una alta eficiencia eliminando los parásitos tanto en células in vitro como en animales vivos. “La eficiencia de ambos compuestos y las dosis a dar en ratones son comparables, e incluso mejores, a las de la cloroquina, un compuesto con que se ha tratado la malaria durante 100 años, ahora en desuso debido a las resistencias generadas en todo el mundo “, explica Ribas.

Objetivo: atacar el parásito en todas las fases de la infección

Las nuevas moléculas actúan sobre la maquinaria de producción de proteínas de Plasmodium y, por tanto, son eficientes contra todas las fases de infección en el organismo humano. En cuanto a la acción concreta, los compuestos basados en borrelidina anulan una de las 20 tRNA sintetasas que tiene el parásito, unas piezas clave para la producción de proteínas que éste requiere para poder crecer, replicarse y dar curso a la infección.

“Las sintetasas son siempre esenciales para el parásito, ya sea cuando se está dividiendo virulentamente dentro del hígado o mientras está infectando los glóbulos rojos de la sangre”, explica Ribas, que lidera el Laboratorio de Traducción Genética en el IRB y es experto en este proceso fundamental de la vida. “Los compuestos son muy interesantes porque se buscan medicamentos que actúen en todas las fases de la infección porque son mejores para la prevención y eventual erradicación de la enfermedad”.

Los resultados forman parte de las conclusiones finales del proyecto europeo Mephitis, coordinado por Ribas, con el objetivo de ampliar el limitado arsenal para luchar contra el paludismo. “Es muy gratificante concluir Mephitis con una aportación significativa al pipeline de moléculas antimalaria. Ya veremos hasta dónde llegarán pero, de momento, tenemos nueva diana de acción y nuevas moléculas identificadas que funcionan muy bien en los modelos testados “, concluye el experto.

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Artículo de referencia:

Analogs of natural amyniacyl-tRNA synthetase inhibidors clear malaria in vivo

Eva Maria Novoa, Noelia Camacho, Anna Tor, Barrie Wilkinson, Steven Moss, Patricia Marín-García, Isabel G. Azcárate, José M. Bautista, Adam C. Mirando, Christopher S. Francklyn, Sònia Varon, Miriam Royo, Alfred Cortés, and Lluís Ribas de Pouplana. PNAS (8-13 Dec 2014) Early Edition doi:10.1073/pnas.1405994111