Describen mecanismo de acumulación de colesterol

Las células que tienen el gen NPC1 mutado acumulan colesterol en vesículas cercanas al núcleo. Cuando se silencia la expresión de AnxA6 en las células con NPC1 mutado, el colesterol se distribuye de forma normal por la célula debido al incremento de MCS entre las vesículas y el retículo endoplasmático. Si hay un exceso de colesterol, la célula lo acumula en los cuerpos lipídicos, donde no interferirá con el funcionamiento celular. / UB

Investigadores de la UB y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) han descrito por primera vez un mecanismo molecular implicado en la regulación del movimiento del colesterol dentro de la célula, un proceso esencial para el correcto funcionamiento celular.

 

UB / El estudio, publicado en la revista Cellular and Molecular Life Sciences, también identifica la proteína Annexin A6 (AnxA6) como factor clave en dicha regulación y potencial diana terapéutica contra trastornos causados por la acumulación celular de colesterol y de otros lípidos en los endosomas. Entre este tipo de trastornos se encuentra la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C1, una patología genética rara y sin cura que provoca daños hepáticos y finalmente un tipo de demencia.

Han descrito por primera vez un mecanismo molecular implicado en la regulación del movimiento del colesterol dentro de la célula

La investigación está liderada por Carles Enrich y Carles Rentero, profesores de la Unidad de Biología Celular del Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y del Centro de Investigación Biomédica CELLEX (IDIBAPS-UB). Se trata de la culminación de seis años de investigación y de una estrecha colaboración con Thomas Grewal (Universidad de Sydney) y Elina Ikonen (Universidad de Helsinki), y con el Grupo de Lípidos y Patología Cardiovascular del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

 

Estudio con la técnica de edición genética CRISPR/Cas9

El colesterol es fundamental para la organización de membranas y también modula el transporte vesicular, mecanismos básicos para el funcionamiento celular. Para coordinar y regular el equilibrio —u homeostasis» del colesterol, las células han desarrollado una sofisticada maquinaria molecular que todavía no se entiende completamente. «La comprensión de estos mecanismos también es muy importante para abordar enfermedades en las que la acumulación de colesterol y otros lípidos causa alteraciones fisiológicas graves en el hígado, el bazo y especialmente el sistema nervioso», explican Carles Enrich y Carles Rentero.

El colesterol es fundamental para la organización de membranas y también modula el transporte vesicular, mecanismos básicos para el funcionamiento celular

Una de estas enfermedades es la de Niemann-Pick de tipo C1, ocasionada por una mutación en el gen NPC1 que provoca la acumulación de colesterol en el interior celular, en unas vesículas llamadas endosomas. Con el propósito de estudiar este mecanismo, los investigadores han utilizado la técnica de edición genética CRISPR/Cas9 para bloquear una molécula —la proteína AnxA6— en células con el fenotipo de la enfermedad.

El efecto de dicho bloqueo fue la liberación de colesterol de los endosomas, lo que demuestra el papel esencial de esta proteína en la regulación del transporte del colesterol en la célula.

 

Aumento de los contactos de membranas

Los resultados del trabajo también muestran que esta liberación se produjo gracias al aumento significativo de los contactos de membrana (MCS, membrane contact sites), estructuras nanométricas que solo pueden verse mediante la microscopia electrónica.

Las células que tienen el gen NPC1 mutado acumulan colesterol en vesículas cercanas al núcleo. Cuando se silencia la expresión de AnxA6 en las células con NPC1 mutado, el colesterol se distribuye de forma normal por la célula debido al incremento de MCS entre las vesículas y el retículo endoplasmático. Si hay un exceso de colesterol, la célula lo acumula en los cuerpos lipídicos, donde no interferirá con el funcionamiento celular. / UB

Según los autores, estos contactos son escasos dentro de las células de pacientes afectados: por lo tanto, el silenciamiento de la proteína AnxA6 sirve para inducir la formación de MCS, anular los efectos de la mutación genética en NPC1 y redirigir el colesterol hacia otros compartimentos celulares, lo que devuelve la normalidad a la célula.

«Los resultados podrían ayudar significativamente a tratar el impacto clínico de la acumulación de colesterol de la enfermedad de Niemann-Pick y de al menos una docena más de enfermedades en las que el metabolismo lipídico tiene un papel fundamental, entre ellas diferentes tipos de cáncer (páncreas, próstata, mama)», explican los investigadores.

 

Un nuevo paradigma en el estudio del transporte celular del colesterol

El descubrimiento de la implicación de los contactos de membrana en el transporte del colesterol es un resultado pionero en este ámbito, ya que hasta ahora se pensaba que el transporte de lípidos se realizaba mediante vesículas y proteínas especializadas.

«Todavía se conoce muy poco respecto al funcionamiento y dinámica de los contactos de membrana, pero este estudio se une a otros muy recientes y muestra que los MCS son un nuevo paradigma para la comprensión de la regulación, el transporte y la homeostasis de lípidos, colesterol y calcio», concluyen los investigadores.

Referencia bibliográfica: 
Meneses-Salas, E.; García-Melero, A. ; Kanerva, K. ; Blanco-Muñoz, P. ; Morales-Paytuvi, F.; Bonjoch, J.; Casas, J.; Egert, A.; Beevi, S. S.; Jose, J.; Llorente-Cortésn V.; Ryen K-A.; Heerenn J.; Lun A.; Poln A.; Tebanr F.; Ikonenn E.; Grewaln T.; Enrichn C. y Rentero, C. «Annexin A6 modulates TBC1D15/Rab7/StARD3 axis to control endosomal cholesterol export in NPC1 cells». Cellular and Molecular Life Sciences, noviembre de 2019. Doi: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03330-y

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