Descubren una proteína clave en la metástasis tumoral

Investigadores del Programa de Cáncer del IMIM. / UPF

El estudio, publicado en la revista Cancer Research, muestra el papel fundamental de la enzima USP27X en el control de la proliferación, la invasión y la formación de metástasis de cáncer de mama y abre nuevas vías al desarrollo de fármacos antitumorales.

 

UPF / Un equipo de investigadores del Programa de Cáncer del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) liderado por los doctores Víctor M. Díaz, de la UPF y Antonio García de Herreros, del IMIM, ha identificado una enzima clave en el desarrollo del cáncer llamada USP27X.

Los investigadores creen que nuevos fármacos diseñados para inhibir la actividad de la USP27X pueden tener un futuro prometedor

En este trabajo, publicado en la revista Cancer Research, los científicos han llevado a cabo un análisis genómico para encontrar nuevos reguladores de la proteína Snail1, un interruptor clave en la invasión tumoral. Los investigadores han descubierto la enzima USP27X que incrementa la estabilidad de Snail1 y permite a la célula tumoral iniciar el proceso denominado de “Transición Epitelio-Mesénquima” (o EMT, por sus siglas en inglés). Este mecanismo confiere a las células tumorales la capacidad de invadir los tejidos vecinos y formar metástasis; además incrementa la resistencia a fármacos.

Hace unos años, los investigadores determinaron cómo las células normales epiteliales mantenían bajos los niveles de Snail1 debido a su continua degradación en el proteasoma, un complejo enzimático que actúa como un “cementerio de proteínas” dentro de la célula. La degradación de Snail1 viene ordenada por la incorporación de una marca molecular llamada ubiquitina. Gracias a la enzima USP27X las células tumorales evitan la degradación de Snail1 eliminando las ubiquitinas. Cuando Snail1 pierde esta marca de destrucción, no puede degradarse y se acumula en la célula. Las células tumorales utilizan la USP27X para aumentar la cantidad de Snail1, lo que permite comenzar un programa celular que hace que puedan invadir mejor y formar más metástasis.

A la izquierda detección de metástasis de células de cáncer de mama que emiten luz en el pulmón de ratones. A la derecha células tumorales no modificadas (arriba) y células tumorales sin USP27X (debajo), las metástasis están marcadas con círculos.

“Si inhibimos USP27X podremos regular los niveles de Snail1, y, por lo tanto, controlar sus efectos negativos en la proliferación, la invasión y la metástasis”, afirma el Dr. Díaz, director de la investigación. “USP27X es una enzima, así que podremos diseñar inhibidores que en el futuro permitirían restaurar los niveles de Snail1 y bloquear la EMT”. Experimentos hechos en ratones con células tumorales que emiten luz (como las indicadas en la fotografía en rojo) muestran como estas forman metástasis en el pulmón (marcadas con círculos en la figura). En cambio, si eliminamos la USP27X se bloquea completamente la aparición de metástasis.

Las células tumorales utilizan USP27X para aumentar la cantidad de Snail1, lo que permite comenzar un programa celular que hace que puedan invadir mejor y formar más metástasis

Otro aspecto relevante tiene que ver con la resistencia a drogas asociada a la expresión de Snail1 y USP27X. Las células de cáncer de mama se vuelven resistentes al tratamiento con cisplatino, un fármaco a menudo utilizado para combatir este tipo de cáncer. “Cuando inhibimos la USP27X somos capaces de revertir la resistencia al tratamiento con cisplatino y nuevamente hacer que las células tumorales sean sensibles”, afirma Guillem Lambies, primer autor del artículo. “Estos resultados abren la puerta a generar fármacos que al inhibir la USP27X puedan combatir la quimio-resistencia”.

El mismo grupo, en colaboración con el Dr. Joaquín Arribas del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), ha analizado la expresión de Snail1 y USP27X en tumores derivados de pacientes con cáncer de mama. Han encontrado una correlación positiva entre las dos proteínas, sobre todo en aquellos tumores más agresivos, denominados triples negativos. Estos tumores de mama triple negativos son especialmente resistentes a la quimioterapia y tienen un peor pronóstico. Los investigadores creen que nuevos fármacos diseñados para inhibir la actividad de USP27X pueden tener un futuro prometedor sobre estos tipos de tumores. El grupo de los Dres. Díaz y Garcia de Herreros están actualmente trabajando para encontrar moléculas inhibidoras de la USP27X que puedan revertir los efectos negativos de Snail1.

Referencia bibliográfica: 
G Lambies, M Miceli, C Martínez-Guillamon, R Olivera-Salguero, R Peña, CP Frías, I Calderón, BS. Atanassov, SYR. Dent, J Arribas, A García de Herreros and VM Díaz. TGFβ-activated USP27X deubiquitinase regulates cell migration and chemoresistance via stabilization of Snail1Cancer Research, October 2018. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0753.

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