El “encendido” y “apagado” de los genes

Los investigadores han usado una combinación de modelado matemático e ingeniería genética para inferir el papel de diferentes procesos celulares / Pixabay

Revelan mecanismos inesperados que gobiernan la expresión de proteínas y la proliferación celular

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Todas las células cambian constantemente el estado de sus genes entre “encendido” y “apagado” mediante cambios en la expresión génica, que son clave en el desarrollo de muchas enfermedades. Por lo tanto, es necesario entender los mecanismos que regulan los cambios en la expresión de los genes para desarrollar nuevas terapias.

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UPF / Algunos de los elementos clave en este proceso son los factores de transcripción, unas proteínas que promueven la expresión de los genes. Cualquier factor de transcripción puede alterar la expresión de varios genes (denominados genes diana), pero el nivel de alteración de cada uno de ellos puede variar mucho. Este fenómeno se denomina “respuesta al factor de transcripción”, y determina qué nivel de expresión del gen diana es promovido por su factor de transcripción.

Como ejemplo tenemos ciertos genes que promueven la progresión del cáncer llamados oncogenes, que suelen estar inactivados en las células normales. Su factor de transcripción puede activarse, lo cual incrementaría los niveles de expresión de los oncogenes. En este caso, la respuesta al factor de transcripción de un oncogen diana determinaría su capacidad para activarse y promover el crecimiento tumoral. Por lo tanto, es crucial entender el mecanismo biológico que explica esta respuesta.

El estudio demuestra que todas las regiones del gen diana participan en la respuesta al factor de transcripción

En este sentido las diferentes regiones de los genes pueden ser muy importantes. La creencia actual postula que los promotores codifican esta respuesta, puesto que son las regiones de los genes diana que se unen al factor de transcripción. Este modelo indica que la afinidad (la fuerza de la unión) del factor de transcripción por un promotor determina el nivel de expresión del gen diana.

A pesar de esto, un nuevo estudio realizado por investigadores del grupo liderado por Lucas Carey, dentro del programa de Bioingeniería de Sistemas de la UPF, sugiere un paradigma completamente nuevo. El artículo, publicado en Cell Reports y encabezado por Miquel Àngel Schikora Tamarit, demuestra que todas las regiones del gen diana participan en la respuesta al factor de transcripción, lo cual tiene muchas implicaciones en el comportamiento celular.

Los investigadores han usado una combinación de modelado matemático e ingeniería genética para inferir el papel de diferentes procesos celulares en esta respuesta. Han descubierto que la mayoría de los genes diana pueden compensar el efecto de tener una actividad del factor de transcripción muy elevada. “Esto quiere decir que cuando un factor de transcripción está muy activado el incremento en la expresión del gen diana no es proporcional”, explica Miquel Àngel Schikora.

Los investigadores Miquel Sas, Xavi Marcos-Fa, Miquel Àngel Schikora-Tamarit, Guillem Lopez-Grado y Lucas Carey en su laboratorio

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El equipo del doctor Carey propone que esto revela la naturaleza de la maquinaria celular que habilita la expresión génica: proteínas que fabrican proteínas a partir de genes. Cuando un factor de transcripción está muy activo es improbable que los factores de la maquinaria que un gen necesita para expresarse también incrementen de manera proporcional. Esto implica que la expresión génica no sólo depende de la actividad de su factor de transcripción; está limitada por la cantidad otros factores necesarios en el proceso de la fabricación de proteínas. Por ejemplo, si hay 100 moléculas de factor de transcripción activo en una célula se esperaría una producción de 100 proteínas del gen diana. Esto no es cierto si sólo hay 10 factores de la maquinaria disponibles, cosa que resultaría en la expresión de 10 proteínas del gen diana. Este modelo de limitación explica la respuesta de la mayoría de genes al factor de transcripción.

Este mecanismo es una manera de controlar una expresión demasiado alta de genes perjudiciales

El estudio también demuestra que este mecanismo es clave para un comportamiento celular normal, puesto que es una manera de controlar una expresión demasiado alta de genes perjudiciales. “Esto abre un nuevo paradigma para entender cómo funciona la regulación de la expresión génica, esencial para entender la biología de cualquier organismo vivo. Además, el estudio ejemplifica como las aproximaciones cuantitativas pueden ser muy útiles para entender los sistemas biológicos”, concluye Lucas Carey.

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) (BFU2015-68351-P), AGAUR (2014SGR0974 and 2017SGR1054) y la Unidad de Excelencia María de Maeztu, MINECO (MDM-2014-0370).

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Referencia bibliográfica: 
Miquel Àngel Schikora-Tamarit, Guillem Lopez-Grado i Salinas, Carolina Gonzalez Navasa, Irene Calderon, Xavi Marcos-Fa, Miquel Sas, Lucas Carey. Promoter activity buffering reduces the fitness cost of misregulation. Cell Reports. 2018. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.059.

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