Esperanza para la enfermedad de la orina oscura

La alcaptonuria (enfermedad de la orina negra u oscura) es una enfermedad hereditaria rara / Pixabay

Un nuevo tratamiento de la alcaptonuria se encuentra más próximo a su comercialización

 

Esta historia conmovió a ciudadanos de toda Europa: Hace cinco años, Nick Sireau, responsable de una organización benéfica, descubrió que sus dos hijos sufrían una enfermedad rara denominada alcaptonuria o enfermedad de la orina oscura.

 

Cordis / Sireau dejó su trabajo para buscar una cura, aceptó un puesto como CEO de un grupo de investigación de pacientes llamado AKU Society, fundada por un paciente llamado Robert Gregory, y ayudó a reunir 6 millones de euros en fondos de la Unión Europea para investigar un fármaco denominado nitisinona.

Sireau dejó su trabajo y ayudó a reunir 6 millones de euros en fondos de la Unión Europea para investigar un fármaco denominado nitisinona

En ese momento, la nitisinona ya se estaba usando para tratar otra enfermedad rara y se descubrió que disminuía en un 95 % la concentración de ácido homogentísico (HGA), un compuesto químico formado durante la descomposición de la tirosina que se acumula en los pacientes con alcaptonuria y que causa importantes trastornos de la salud.

De ahí pasamos a 2018 año en que DevelopAKUre (Clinical Development of Nitisinone for Alkaptonuria) el proyecto de investigación de la nitisinona con el apoyo de la AKU Society y coordinado por los hospitales universitarios Royal Liverpool y Broadgreen está a punto de finalizar su tercer estudio.

El proyecto ha logrado determinar la dosis de nitisinona adecuada para los pacientes con alcaptonuria y ha confirmado la eficacia del tratamiento

El proyecto ha logrado determinar la dosis de nitisinona adecuada para los pacientes con alcaptonuria, ha confirmado la eficacia del tratamiento y ha determinado en qué momento da comienzo la ocronosis (el proceso que da lugar a la morbilidad de la alcaptonuria) durante el ciclo vital humano. El Dr. Ranganath Lakshminarayan, coordinador del proyecto, comenta los resultados del proyecto hasta este momento y los planes de cara al futuro.

 

¿Cómo explicaría el hecho de que actualmente no exista un tratamiento para la alcaptonuria?

El primer motivo es histórico: debido a la manifestación tardía y a que no se detectó su elevada morbilidad en la edad pediátrica, los pediatras han tardado en comenzar a buscar un tratamiento para esta enfermedad.

El primer motivo es histórico: debido a la manifestación tardía y a que no se detectó su elevada morbilidad en la edad pediátrica

Por otra parte, aunque se ha demostrado que reduce en un 95 % la concentración de HGA en la orina, la FDA, el Organismo estadounidense para el Control de Alimentos y Medicamentos, consideró inconcluyente el primer estudio intervencional sobre la nitisinona. Esto pudo deberse al reducido número de pacientes que fueron incluidos en el estudio, a que no se había determinado la dosis correcta de nitisinona para la alcaptonuria, a que no se conocía completamente la evolución natural de esta enfermedad o al hecho de que se utilizase un único resultado (rotación lateral de la cadera) para evaluar su eficacia.

¿Qué es entonces lo que le lleva a pensar que la nitisinona sigue ofreciendo una vía prometedora y qué hace que su enfoque resulte especialmente innovador?

DevelopAKUre llegó en el momento perfecto. Cuando pusimos en marcha el proyecto, habíamos comprendido las deficiencias del estudio anterior sobre la nitisinona y por otra parte el diseño de DevelopAKUre se benefició de otras actividades: un esfuerzo sistemático para identificar a más pacientes con alcaptonuria (contábamos con un grupo de más de quinientos pacientes para el reclutamiento).

También el hecho de que, además de reducir la concentración de HGA, también se ha demostrado que la nitisinona detiene o previene el proceso fundamental responsable de la morbilidad multisistémica grave (formación de pigmentos ocronóticos); la mejor caracterización de la evolución natural de esta enfermedad gracias al estudio clínico que habíamos llevado a cabo; y el desarrollo de una medición más global y sensible del efecto de la nitisinona, conocida como índice de puntuación de la gravedad de la alcaptonuria o AKUSSI.

Por otra parte, el diseño de DevelopAKUre incorporó un robusto estudio de dosis-respuesta en pacientes con alcaptonuria, y también se consideró la pregunta fundamental de en qué momento del ciclo vital de esta enfermedad debería iniciarse el tratamiento con nitisinona en un paciente con alcaptonuria.

¿Cuáles dirían que han sido los resultados más importantes del proyecto hasta ahora?

El proyecto DevelopAKUre sigue en curso, dado que uno de nuestros tres estudios finalizará en 2019, tras el análisis estadístico.

El proyecto DevelopAKUre sigue en curso, dado que uno de nuestros tres estudios finalizará en 2019, tras el análisis estadístico

Sin embargo, nuestro primer estudio —SONIA 1 (Suitability of Nitisinone In Alkaptonuria 1)— con nitisinona en una formulación líquida ya se ha completado. La principal conclusión de este primer estudio es que la dosis de 8 mg resultó ser la más eficaz, dado que dio lugar a la práctica normalización de la concentración de HGA en todos los pacientes. El estudio SONIA 1 también nos ha ayudado a comprender por primera vez la farmacocinética y la farmacodinámica de la nitisinona en pacientes con alcaptonuria. Ahora comprendemos mejor el estado metabólico de la alcaptonuria antes y después de la administración de nitisinona gracias a la elaboración de un perfil de veinticuatro horas de los metabolitos de la vía de la tirosina, la caracterización de la manipulación de los metabolitos en el riñón y la cuantificación de la tirosina que se convierte cada día en pigmento ocronótico.

SOFIA (Subclinical Ochronosis Features In Alkaptonuria) es el otro estudio que hemos completado. Este segundo estudio demostró que la ocronosis, el principal acontecimiento fisiopatológico de los pacientes con alcaptonuria, puede estar presente antes de alcanzar los veinte años de edad. También se observaron otros rasgos característicos de esta enfermedad en etapas vitales tempranas, y próximamente se pondrá en marcha en el Reino Unido un estudio con pacientes pediátricos. Dicho estudio ampliará nuestra información para poder decidir si se debería administrar nitisinona a pacientes menores de dieciséis años.

El estudio más amplio —SONIA 2, un estudio de cuatro años sobre desenlaces del tratamiento con nitisinona— finalizará su fase clínica en enero de 2019. Los análisis de datos a partir de enero de 2019 permitirán establecer si los desenlaces clínicos se han beneficiado también de la nitisinona, preparando el camino para la solicitud de una autorización de comercialización.

¿Cuál ha sido hasta ahora la respuesta de la Agencia Europea de Medicamentos?

“En caso de que recibamos la autorización de la EMA, a continuación iniciaremos los procesos nacionales de fijación de precios y reembolso”

Una de las actividades más importantes que probablemente afecten al resultado de DevelopAKUre ha sido la reunión previa al estudio con la EMA. La EMA ha reconocido la importancia del HGA como rasgo clínico de los pacientes con alcaptonuria y ha apoyado y hecho posible nuestro programa clínico.

¿Cuáles son sus planes para después del proyecto?

Una vez que se hayan analizado todos los datos de nuestros estudios, decidiremos si se presentará o no una solicitud de autorización de comercialización. En caso de que recibamos la autorización de la EMA, a continuación iniciaremos los procesos nacionales de fijación de precios y reembolso.

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