Gran avance contra las recaídas del cáncer

Las células tumorales durmientes funcionan como semillas del cáncer

Investigadores del VHIO descubren cómo eliminar las células tumorales durmientes

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Las células tumorales durmientes estarían detrás la resistencia a los tratamientos, así como de las recaídas de pacientes aparentemente curados. Los investigadores del VHIO han descubierto TET2, la inhibición del cual se ha mostrado eficaz a la hora de eliminar estas células, que funcionan como semillas del cáncer.

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VHIO / ¿Por qué algunos pacientes se muestran resistentes a los tratamientos? Y por qué en otros casos la enfermedad reaparece años o incluso décadas después? La respuesta a estas dos preguntas parece que puede encontrarse en una paradoja: las células tumorales durmientes.

Ahora, un trabajo liderado por el Dr. Héctor G. Palmer, investigador principal del Grupo de Células Madre y Cáncer de Vall de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO), ha permitido descubrir una nueva diana terapéutica que podría ayudar a eliminar estas células resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas, el factor epigenético TET2. La investigación, en el cual también ha participado la Dra. Isabel Puig, del mismo Grupo de Células Madre y Cáncer y primera autora del artículo, se publica en The Journal of Clinical Investigation. Este descubrimiento ha sido posible tras diez años de investigación, fruto del esfuerzo de todo el grupo multidisciplinario del VHIO, que contó con la inestimable colaboración de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III, Ciberonc y Cellex.

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La paradoja de las células durmientes tumorales

Por definición, un tumor está conformado por células que han adquirido todas las alteraciones necesarias para crecer y multiplicarse de forma continua e incontrolada. Sin embargo, hay mecanismos moleculares que son capaces de imponerse sobre este crecimiento y obligar algunas de estas células a entrar en latencia. Hasta ahora, la mayoría de los fármacos frenan el crecimiento de los tumores matando las células que proliferan, y no las que están dormidas.

En un momento determinado estas células durmientes se despiertan, actúan como células madre, regeneran todo el tumor original y se propagan a nuevos órganos

Estas células, mayoritariamente indetectables, permanecen en el organismo como si fueran semillas, se dispersan por diferentes rincones del cuerpo y son resistentes a los tratamientos. Por motivos todavía desconocidos, en un momento determinado estas células durmientes se despiertan, actúan como células madre, regeneran todo el tumor original y se propagan a nuevos órganos, proceso que se conoce como metástasis.

“Para los pacientes es muy importante confiar que los tratamientos funcionarán y que, en caso de que haya una buena respuesta, la enfermedad no volverá a aparecer. Sin embargo, hasta ahora es una promesa que no se les puede hacer. Esta situación genera angustia a los pacientes, que piensan que pueden recaer en el futuro, un peso difícil de llevar tanto para ellos cómo para sus familias”, explica el Dr. Héctor Palmer.

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TET2, una nueva diana terapéutica

El trabajo ha servido para perfeccionar un nuevo método que ha permitido identificar y aislar estas células durmientes. “Esta fue la clave mágica que abrió el estudio de estas células latentes, las semillas que dan lugar a las recaídas en los pacientes aparentemente curados”, comenta el Dr. Palmer. Una vez identificadas estas células durmientes tan esquivas, el trabajo llevado a cabo por los investigadores del VHIO ha permitido conocer varias de sus características clave.

Una vez identificadas estas células durmientes tan esquivas, el trabajo llevado a cabo por los investigadores del VHIO ha permitido conocer varias de sus características clave

Y entre estas características, resulta determinante la actividad del factor epigenético TET2 como explica el Dr. Palmer. “Hay mecanismos ancestrales que podemos observar en otros escenarios biológicos, como la hibernación o el letargo en que algunos seres vivos entran en momentos de adversidad para sobrevivir ante la falta de nutrientes. Igual que estos casos no patológicos, en el caso del cáncer las células no sólo paran su maquinaria de crecimiento, sino que lo hacen de manera muy ordenada y preservan todo su potencial para regenerar un tumor al momento de despertarse”. En este escenario, TET2 actúa como un director de orquesta que conduce con precisión la actividad global del genoma para que se recoja ordenadamente y obliga la célula a dormir sin perder todo su futuro potencial maligno.

De este modo, la actividad de TET2 es fundamental para que estas células tumorales puedan entrar en latencia o dormirse y no morir en el proceso. El trabajo de la Dra. Puig y el Dr. Palmer ha servido para demostrar que la eliminación artificial de TET2 sirve para matar todas las células tumorales durmientes, y se convierte, por lo tanto, en una nueva diana terapéutica. “Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear la actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir futuras recaídas”, añade el Dr. Palmer.

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Biomarcador de resistencia

Estas células tumorales se pueden identificar en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma, melanoma y otros

La investigación llevada a cabo con estas células durmientes no sólo ha servido para identificar TET2 como una posible diana terapéutica, también ha permitido definir un biomarcador que permite identificar estas células durmientes y resistentes a los tratamientos como comenta el Dr. Palmer. “TET2 es una enzima que oxida el genoma tumoral y deja una impronta (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio. Nosotros hemos demostrado que alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una posibilidad más elevada de resistir a los tratamientos y que los pacientes recaigan. Si detectamos las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá más pronto”.

Los datos de investigación han demostrado que estas células tumorales durmientes son un fenómeno global y se pueden identificar en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma, melanoma y otros. De este modo, el hecho de disponer tanto de biomarcadores que permitan predecir la resistencia a los tratamientos y la posibilidad de nuevas recaídas, así como el hecho de desarrollar inhibidores de TET2 podrían servir para beneficiar un gran número de pacientes.

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