El epigenoma humano es mucho más dinámico de lo que se creía / Imagen: Linfocito / Wikipedia

El estudio del epigenoma identifica la conexión entre la maduración celular de los linfocitos y el cáncer

 

Investigadores del IDIBAPS y de la Universidad de Barcelona (UB) lideran un estudio, que publica la prestigiosa revista Nature Genetics, en el que revelan una conexión inesperada entre los cambios epigenéticos asociados a la maduración de los linfocitos y los observados en cáncer. Ambos procesos comparten modificaciones similares en amplias regiones del genoma.

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Hospital Clínic / El trabajo, dirigido por el Dr. Iñaki Martín-Subero, investigador del Departamento de Anatomía Patológica, Farmacología y Microbiología de la UB y del IDIBAPS, analiza por primera vez el epigenoma durante la maduración celular de los linfocitos B, las células del sistema inmune encargadas de producir los anticuerpos, y proporciona los mapas epigenéticos de cada paso de este proceso.

Parece que la metilación es la que imprime en el ADN la historia de las células desde su origen en la célula madre hasta que están totalmente diferenciadas

En 2001, tras finalizar la secuenciación del genoma humano, los científicos vieron que conocer la secuencia completa del ADN no permitía comprender su función o cómo una misma secuencia genética podía dar lugar a los múltiples tipos celulares que componen el organismoDe ahí emerge la importancia del estudio del epigenoma, que es todo aquello que altera la expresión de los genes pero sin modificar la cadena de ADN.  Es “como el software que controla las funciones del genoma, que, en este caso, representaría el hardware”, explica el Dr. Iñaki Martín-Subero.

El artículo que publica Nature Genetics profundiza en los procesos epigenéticos que tienen lugar durante la maduración de los linfocitos B de la sangre y demuestra que el epigenoma humano es mucho más dinámico de lo que se creía: en el proceso de  maduración normal de estas células cambia un 30% del epigenoma lo que afecta a varios millones de regiones del genoma. “Esta puede ser la clave para que un solo genoma pueda generar la gran cantidad de células con funciones diferentes que componen nuestro organismo”, ha remarcado el Dr. Martín-Subero.

El estudio también revela que, a diferencia de lo que se había publicado hasta ahora respecto a la metilación del ADN, el principal mecanismo epigenético, tan solo una pequeña proporción de los cambios en el grado de metilación tienen que ver con la expresión de los genes. Así, comenta Martín-Subero, “parece que la metilación es la que imprime en el ADN la historia de las células desde su origen en la célula madre hasta que están totalmente diferenciadas. Nos habla de qué regiones del genoma tienen funciones esenciales para la maduración de los linfocitos, de cuánto han proliferado durante este proceso y también de su edad celular”.

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Nuevo enfoque en la epigenética del cáncer

Por otro lado, este nuevo estudio revela que más de la mitad de los cambios epigenéticos que se creían específicos de las células tumorales se observan ya en células de la sangre de larga vida. Este hallazgo inesperado cuestiona los modelos actuales de la epigenética del cáncer. “Hemos encontrado una firma epigenética en los linfocitos de larga vida que anteriormente solo se asociaba a las células del cáncer. Este trabajo propone un nuevo modelo integrador en el cual la longevidad celular, tanto si ocurre en el contexto del cáncer, del envejecimiento o de células sanas se asocia con características epigenéticas similares”, explica Martín-Subero.

El estudio abre nuevos horizontes en el estudio de las células del sistema inmune /

El estudio abre nuevos horizontes en el estudio de las células del sistema inmune, el envejecimiento y el cáncer

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En este trabajo, coordinado desde el IDIBAPS y la UB, han participado laboratorios de Barcelona, Madrid y Pamplona e investigadores de instituciones de Alemania, Francia, Holanda, Reino Unido, Estados Unidos y Corea del Sur. Para poder descifrar cómo cambia el epigenoma a medida que los linfocitos maduran, la participación  del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) de Barcelona ha sido esencial.

Según el Dr. Ivo Gut, director del CNAG “este estudio ha requerido la aplicación de técnicas avanzadas de secuenciación masiva y el desarrollo de nuevos métodos de análisis”. La Dra. Marta Kulis, investigadora de la UB y primera firmante del estudio, comenta que “el análisis de los datos ha sido un auténtico desafío: hemos trabajado durante 3 años para realizar los experimentos y extraer toda la información contenida en la enorme cantidad de datos generados”.

El estudio ofrece a la comunidad científica una nueva herramienta con implicaciones tanto en investigación básica como traslacional 

El estudio abre nuevos horizontes en el estudio de las células del sistema inmune, el envejecimiento y el cáncer y ofrece a la comunidad científica una nueva herramienta con implicaciones tanto en investigación básica como traslacional. El Dr. Elias Campo, Director de Investigación del Hospital Clinic de Barcelona, Catedrático de la UB y coautor del estudio, subraya que “la mayor contribución de este trabajo es que proporciona una nueva visión que relaciona la maduración celular normal y el cáncer y que cambia nuestra manera de percibir el epigenoma de esta enfermedad”.

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El proyecto Blueprint

El estudio se enmarca en el proyecto Blueprint, la contribución de la Unión Europea al Consorcio Internacional del Epigenoma Humano. Con una inversión de 30 millones de euros, se encarga de generar al menos 100 epigenomas de referencia de las células sanguíneas de personas sanas y con distintas enfermedades asociadas como leucemias, linfomas o enfermedades autoinmunes. El equipo de los Dres. Martin Subero y Campo se encarga de generar el epigenoma de los linfocitos B y de varios tipos de cánceres derivados de este tipo celular.

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Referencia del artículo:

Whole-genome fingerprint of the DNA methylome during human B cell differentiation

Marta Kulis, Angelika Merkel, Simon Heath, Ana C Queirós, Ronald P Schuyler, Giancarlo Castellano, Renée Beekman, Emanuele Raineri, Anna Esteve, Guillem Clot, Núria Verdaguer-Dot, MartíDuran-Ferrer, Nuria Russinyol, Roser Vilarrasa-Blasi, Simone Ecker, Vera Pancaldi, Daniel Rico, Lidia Agueda, Julie Blanc, David Richardson, Laura Clarke, Avik Datta, Marien Pascual, Xabier Agirre, Felipe Prosper, Diego Alignani, Bruno Paiva, Gersende Caron, Thierry Fest, Marcus O. Muench, Marina E. Fomin, Seung-Tae Lee, Joseph L. Wiemels, Alfonso Valencia, Marta Gut, Paul Flicek, Hendrik G. Stunnenberg, Reiner Siebert, Ralf Küppers, Ivo G. Gut, Elías Campo & José I. Martín-Subero.

Nature Genetics. DOI:10.1038/ng.3291

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