Hormonas de estrés, hipoxia y progresión tumoral

Esquema de la relación entre proteínas y procesos de regulación responsables de la adaptación tumoral a la hipoxia en situaciones de estrés adrenérgico / UAM

Un equipo español, con participación de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), ha descubierto que las hormonas de estrés adrenérgicas disparan un mecanismo por el que las células de cáncer de mama adaptan su crecimiento a condiciones adversas de hipoxia. El hallazgo permitiría identificar tumores de mama con un mayor potencial para formar nuevos vasos, crecer y diseminarse.

 

UAM / Estudiar los mecanismos moleculares implicados en el crecimiento de los tumores es clave para definir estrategias terapéuticas destinadas a reducir su expansión. Ahora, científicos españoles han logrado identificar el mecanismo por el cual el estrés adrenérgico facilita la respuesta de adaptación de las células tumorales de mama a la hipoxia, y la producción de factores que favorecen el crecimiento tumoral en condiciones adversas.

El trabajo, publicado en la revista Cancers, ha sido liderado por la profesora Petronila Penela, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa —centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC—. También participan investigadores del CIBERCV, el CCIBERehd y el CIBERNED, así como del IIS La Princesa y del Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias (CIC bioGUNE).

Han logrado identificar el mecanismo por el cual el estrés adrenérgico facilita la respuesta de adaptación de las células tumorales de mama a la hipoxia y progresión tumoral

La rápida proliferación de las células tumorales limita la cantidad de oxígeno disponible. Para continuar el crecimiento y sobrevivir en condiciones de hipoxia, las células tienen que adaptarse, y para ello aumentan los niveles del factor inducible por hipoxia (denominado HIF-1). Este factor es responsable de la expresión de genes que afectan a una amplia gama de funciones celulares, incluyendo la formación de nuevos vasos sanguíneos y la supervivencia celular.

“Aquellas células con capacidad para poner en marcha mecanismos que potencien la respuesta a la hipoxia, y en particular la acumulación de HIF-1, tendrán más ventajas proliferativas, y esos mecanismos representan una oportunidad terapéutica para frenar los tumores”, explica Clara Reglero, primera autora del estudio.

La investigación se ha centrado en esos mecanismos y ha identificado la implicación de la proteína GRK2 en el aumento de la expresión del factor HIF-1 en las células sometidas a hipoxia.

“GRK2 modifica al regulador directo del procesamiento del ARN de HIF-1, la proteína HuR, y así amplifica la respuesta a hipoxia de la célula”, ilustra Reglero.

 

Estrés adrenérgico y pseudohipoxia 

El estrés adrenérgico es una influencia ambiental que favorece la progresión de muchos tumores, incluyendo el cáncer de mama. Las situaciones crónicas de estrés emocional aumentan los niveles de hormonas (catecolaminas) que actúan sobre las células cancerosas.

“La estimulación adrenérgica afecta el desarrollo del tumor a muchos niveles y existe una relación creciente entre el estrés adrenérgico y la respuesta a hipoxia de las células”, aseguran los autores.

El estrés adrenérgico es una influencia ambiental que favorece la progresión de muchos tumores, incluyendo el cáncer de mama

Los resultados del trabajo ayudan a comprender esta conexión describiendo la inducción de GRK2 y la modificación de HuR en las células tumorales de mama expuestas crónicamente a catecolaminas. Estos cambios promueven per se el aumento de HIF-1 y la producción del factor de formación de vasos VEGF-C, aunque haya oxígeno suficiente.

“Por este mecanismo el estrés adrenérgico puede facilitar la supervivencia de las células malignas, incluso antes de que la masa tumoral en expansión se vuelva hipóxica, y así mejorar también la adaptación de las células tumorales a otros posibles entornos adversos de manera anticipada”, explica la Dra. Penela responsable del estudio.

“El aumento coincidente de GRK2 y HuR en tumores de mama puede ayudar a definir casos en riesgo de progresar desfavorablemente en condiciones de estrés emocional, incluso en tumores que a priori tienen mejor pronóstico y tratamiento como los tumores dependientes de estrógenos”, concluye la investigadora.

Referencia bibliográfica: 
Reglero, C., Lafarga, V., Rivas, V., Albitre, A., Ramos, P., Berciano, S.R., Tapia, O., Martínez-Chantar, L., Mayor, F., Penela, P. 2020. GRK2-Dependent HuR Phosphorylation Regulates HIF1 Activation under Hypoxia or Adrenergic Stress. Cancers 12, 1216.

 

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