La COVID-19 grave está relacionada telómeros cortos

Células humanas con telómeros largos (izquierda) y con telómeros cortos (derecha). Las imágenes de los paneles superiores se corresponden con células en interfase y la de los inferiores con células en metafase. /CNIO

Los pacientes en quienes la Covid-19 cursa con gravedad tienen telómeros significativamente más cortos, según un estudio realizado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en colaboración con el Hospital de Campaña COVID-IFEMA, que se publica en la revista Aging.

 

CNIO / El trabajo, dirigido por Maria A. Blasco y cuyos primeros autores son Raúl Sánchez y Ana Guío-Carrión, postula que el acortamiento de los telómeros como consecuencia de la infección vírica impide la regeneración de los tejidos, y que por eso una parte importante de pacientes sufre secuelas prolongadas.

Blasco ya estaba poniendo a punto una terapia para regenerar el tejido pulmonar en pacientes de fibrosis; ahora cree que este tratamiento –que aún tardaría al menos un año y medio en estar disponible– también podría ayudar a quienes siguen con lesiones pulmonares tras superar la Covid-19.

 

Telómeros y regeneración de tejidos

El Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO, que lidera Blasco, lleva décadas investigando el papel de los telómeros en la regeneración de los tejidos. Los telómeros son estructuras que protegen los cromosomas, dentro de cada célula del organismo. Se sabe que su longitud es un indicador de envejecimiento: cada vez que la célula se divide los telómeros se acortan, hasta que llega un punto en que no pueden ejercer su función protectora y la célula, dañada, deja de dividirse. Durante toda la vida las células se dividen constantemente para regenerar los tejidos, y cuando ya no lo hacen, porque los telómeros son demasiado cortos, el organismo envejece.

Durante toda la vida las células se dividen constantemente para regenerar los tejidos, y cuando ya no lo hacen, porque los telómeros son demasiado cortos, el organismo envejece

Los investigadores han demostrado en los últimos años, en ratones, que es posible revertir este proceso activando la producción de la enzima telomerasa, responsable de realargar los telómeros. La activación de la telomerasa es efectiva para tratar en los animales enfermedades asociadas al envejecimiento y a daños en los telómeros, como la fibrosis pulmonar.

 

Covid-19 como enfermedad regenerativa

En la fibrosis pulmonar el tejido del pulmón desarrolla cicatrices y se vuelve rígido, lo que provoca una pérdida progresiva de la capacidad respiratoria. El grupo del CNIO ha demostrado en trabajos previos que una causa de la enfermedad es el daño en los telómeros de las células que deben regenerar el tejido pulmonar, los neumocitos alveolares tipo II. Y estas células son precisamente las que infecta el coronavirus SARS-CoV-2 en el tejido pulmonar.

“Cuando leí que en la Covid-19 estaban implicados los neumocitos alveolares tipo II, enseguida pensé que los telómeros podían tener un papel”, dice Blasco.

En el trabajo en Aging los investigadores señalan: “Nos llamó la atención que una consecuencia habitual de la infección por SARS-CoV-2 parece ser la inducción de un fenotipo similar a la fibrosis en los pulmones y los riñones, lo que sugiere que la infección vírica podría estar agotando el potencial regenerativo de los tejidos”.

Los autores proponen que son los telómeros cortos lo que dificulta la regeneración del tejido tras la infección

Los autores proponen que son los telómeros cortos lo que dificulta la regeneración del tejido tras la infección. Como explica Blasco, “sabemos que el virus infecta a los neumocitos alveolares tipo II, y que esas son las células relevantes para regenerar el pulmón; también sabemos que si tienen daño telomérico no pueden regenerar, induciendo fibrosis. Esto es lo que se ve en pacientes con lesiones pulmonares tras la Covid-19: pensamos que desarrollan fibrosis pulmonar porque tienen telómeros más cortos y esto limita la capacidad regenerativa de sus pulmones”.

 

Muestras de pacientes en un hospital de campaña

Los datos que presentan en la publicación en Aging aportan evidencias a favor de esta hipótesis, al hallar una asociación entre mayor gravedad de la Covid-19 y acortamiento de los telómeros.

Salvando las dificultades derivadas de investigar en pleno auge de la pandemia –“los servicios con pacientes de Covid-19 estaban desbordados”, relata Blasco–, fue posible analizar por diversas técnicas los telómeros de 89 pacientes ingresados en el hospital de campaña en el IFEMA, en Madrid.

Al igual que en la población general, en los pacientes estudiados la longitud media de los telómeros se reduce según aumenta la edad. Además, como los enfermos más graves son también los de mayor edad, hay igualmente una correlación entre mayor gravedad y menor longitud telomérica.

No era previsible, y es lo más relevante, que también resultaran más cortos los telómeros de los enfermos más graves independientemente de la edad

No era previsible, y es lo más relevante, que también resultaran más cortos los telómeros de los enfermos más graves independientemente de la edad.

Los investigadores escriben: “Es interesante que también hallamos que los pacientes con patologías más graves debidas a la Covid-19 tienen telómeros más cortos a diferentes edades, en comparación con aquellos con patología leve”.

Estos datos apuntan a que “uno de los marcadores del envejecimiento, como es la presencia de telómeros cortos, puede tener un papel en la gravedad de la enfermedad Covid-19”, añaden.

 

Terapia génica para pacientes con lesiones pulmonares post-covid

El propósito de los investigadores ahora es demostrar una relación causal entre menor longitud telomérica y secuelas pulmonares de la Covid-19. Para ello infectarán con el SARS-CoV-2 a ratones con telómeros cortos e incapaces de producir telomerasa; sin esta enzima los telómeros no pueden ser reparados, y como consecuencia la regeneración del tejido pulmonar no puede llevarse a cabo. Si la hipótesis del grupo de Blasco es correcta, los ratones sin telomerasa y telómeros cortos deberían desarrollar fibrosis pulmonar de manera más grave que los ratones normales.

La confirmación de que los telómeros cortos dificultan la recuperación de los pacientes graves abriría la puerta a nuevas estrategias de tratamiento, como una terapia basada en la activación de la telomerasa

La confirmación de que los telómeros cortos dificultan la recuperación de los pacientes graves abriría la puerta a nuevas estrategias de tratamiento, como una terapia basada en la activación de la telomerasa.

“Dado que los telómeros cortos pueden ser alargados de nuevo mediante la telomerasa, y que en trabajos previos hemos mostrado que la activación de la telomerasa tiene efecto terapéutico en enfermedades relacionadas con telómeros cortos, como la fibrosis pulmonar, es tentador especular que esta terapia podría mejorar algunas de las patologías que quedan en pacientes de Covid-19 una vez superada la infección viral, como la fibrosis pulmonar”.

El pasado año el CNIO y la Universidad Autónoma de Barcelona, UAB, crearon una nueva compañía spin offTelomere Therapeutics, precisamente para desarrollar una terapia génica con telomerasa para el tratamiento de diferentes patologías relacionadas con el acortamiento de los telómeros, como la fibrosis pulmonar y la fibrosis renal. Este sería el tipo de terapia potencialmente útil en pacientes con lesiones pulmonares remanentes tras la Covid-19.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, Fundación Botín y Banco Santander a través de Santander Universidades y World Cancer Research.

Referencia bibliográfica:
Shorter telomere lengths in patients with severe COVID-19 disease. Raul Sanchez-Vazquez, Ana Guío-Carrión, Antonio Zapatero-Gaviria, Paula Martínez, Maria A. Blasco (Aging, 2021). DOI: https://doi.org/10.18632/aging.202463

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