Hasta ahora se desconocía la relación del ciclo celular con el ensamblaje y la maduración de las partículas de virus

Descrito el papel regulador del ciclo celular en el ensamblaje y maduración de virus

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Investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid han demostrado los efectos reguladores que ejerce el ciclo celular en los procesos de ensamblaje y maduración de un virus de mamíferos. El trabajo se publica en la revista PLoS Pathogens.

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UAM Gazette / El ciclo vital de los virus está íntimamente relacionado con la fisiología de las células a las que infecta. La replicación del genoma y la división de las células eucariotas están regulados a través de una compleja red de mecanismos que configuran el ciclo celular, que a su vez restringe y condiciona la infección de los virus. Es por ello que muchas familias de virus codifican factores que estimulan, ajustan o detienen, la progresión de las células de sus hospedadores a través del ciclo celular.

Estas acciones benefician en general la replicación y la expresión del genoma de los virus, pero se desconocía hasta ahora la relación del ciclo celular con el ensamblaje y la maduración de las partículas de virus.

Acoplamiento temporal y funcional del ciclo vital del parvovirus MVM con el ciclo celular

Acoplamiento temporal y funcional del ciclo vital del parvovirus MVM con el ciclo celular

Para abordar esta cuestión fundamental de la biología de los virus eucariotas, un grupo de investigadores escogió el parvovirus diminuto de ratón (MVM), que pertenece a una familia de virus patógenos para un amplio rango de mamíferos incluidos los humanos, pero que también son de gran interés biomédico por su uso como vectores en terapia génica y como potenciales agentes anti-cáncer.

Los parvovirus son incapaces de inducir la entrada o progresión del ciclo de células en reposo (quiescentes), lo que explica –al menos en parte– su tropismo hacia tejidos proliferativos y células cancerosas. Sin embargo, se desconocía hasta el presente trabajo las bases moleculares de este tropismo y su relación con el ciclo celular.

Los investigadores han demostrado que cuando el parvovirus MVM infecta células de ratón o humanas, el ciclo vital del virus se vincula de una forma exquisita con el de la célula, y avanza en sus etapas principales –transcripción, expresión, transporte de proteínas, ensamblaje de cápsidas y maduración de los viriones– acompasadamente a la progresión por las fases G1-S-G2 del ciclo celular.

Un mecanismo central para el engranaje entre ambos ciclos (virus-célula) lo encuentran los investigadores en el transporte a través del complejo del poro nuclear (NPC) de las proteínas que forman la cápsida del virus (llamadas VPs), el cual se produce solamente en la fase S del ciclo celular cuando estas proteínas se han ensamblado en trímeros fosforilados.

El trabajo, publicado en PLoS Pathogens, fue liderado por el grupo de José María Almendral del Río, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto UAM-CSIC, con la colaboración de Michael Kann (Universidad de Burdeos).

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Ciclos vitales virus-célula

Los datos cuestionan también un dogma importante de la biología de este tipo de virus, la asunción –propuesta en base a evidencias preliminares– de que la replicación de su genoma ocurre en la fase S del ciclo celular y es necesaria para la síntesis de proteínas víricas, ya que en esta investigación se demuestra que las proteínas del virus y su ensamblaje en cápsidas se completa varias horas antes de la replicación del genoma, la cual sólo acontece una vez que el virus ha bloqueado la transición S/G2 del ciclo celular.

Los investigadores han abordado también las consecuencias que implica alterar este acoplamiento de los ciclos vitales virus-célula mediante señales diversas

Los investigadores han abordado también las consecuencias que implica alterar este acoplamiento de los ciclos vitales virus-célula mediante señales diversas.

Los resultados experimentales demuestran que cuando se bloquea la progresión del ciclo celular en células previamente infectadas, se altera específicamente la translocación al núcleo de los trímeros de VPs fosforilados. Esto provoca una acumulación citoplasmática equivocada de las cápsidas, lo que impide la maduración del virus y resulta en una infección abortiva. Este bloqueo en el transporte nuclear de las VPs no afecta a las proteínas no-estructurales ni a la replicación del genoma del virus, que sigue ocurriendo una vez las células son arrestadas en S/G2.

La estricta regulación ejercida por el ciclo celular sobre el transporte hacia el núcleo de las proteínas que forman la cápsida del MVM es un proceso clave del tropismo de los parvovirus hacia células proliferativas y tumorales.

Este descubrimiento podría contribuir a: (i) combatir las enfermedades severas asociadas a las infecciones por este tipo de virus; (ii) desvelar mecanismos de persistencia de virus en tejidos no proliferativos, y (iii) fundamentar una utilización mas extensa de los parvovirus en terapias biológicas anti-cáncer. En una perspectiva mas amplia, este trabajo puede también ayudar a comprender la regulación celular del ensamblaje de otros virus eucariotas, y a más largo plazo contribuir al desarrollo de terapias antivirales basadas en el control del ciclo celular.

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Referencia bibliográfica:

Jon Gil-Ranedo, Eva Hernando, Laura Riolobos, Carlos Domínguez, Michael Kann, and José M. Almendral. The Mammalian Cell Cycle Regulates Parvovirus Nuclear Capsid Assembly. PLoS Pathogens, June 2015.

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