Mecanismo que vuelve a los niños más susceptibles a la sepsis

Los pacientes pediátricos padecen más inflamaciones y lesiones viscerales/Mariana J. Kaplan/ NIAMS Systemic Autoimmunity Branch

Científicos de un Centro de Investigación apoyado por la FAPESP determinan por qué los pacientes pediátricos padecen más inflamaciones y lesiones viscerales. Podrán testearse nuevas estrategias de tratamiento.

 

AGENCIA FAPESP/DICYT

Científicos del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), con sede en la ciudad paulista de Ribeirão Preto, en Brasil, identificaron un mecanismo inmunológico que vuelve a los niños más susceptibles a morir de sepsis que los adultos. Este estudio salió publicado en la revista Critical Care y, con base en tal descubrimiento, el grupo planea poner a prueba nuevos abordajes terapéuticos.

Aunque se la conoce como infección generalizada, la sepsis en verdad es una inflamación sistémica generalmente desencadenada por una infección bacteriana localizada que se sale de control

“Estamos planeando un ensayo clínico con fármacos que ya han sido aprobados para su aplicación en humanos y que es sabido que actúan sobre ese mecanismo inmunológico. El objetivo del mismo es aumentar la sobrevida de los niños con sepsis”, dijo Fernando de Queiroz Cunha, coordinador del CRID, que es uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo – FAPESP.

Aunque se la conoce como infección generalizada, la sepsis en verdad es una inflamación sistémica generalmente desencadenada por una infección bacteriana localizada que se sale de control. En un intento por combatir a los patógenos, el sistema inmunológico termina por perjudicar al propio organismo. Este cuadro incluye alteraciones de la temperatura corporal, de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, de la cantidad de glóbulos blancos en la sangre y de la respiración; y puede permanecer activo aun después de que la amenaza inicial ha sido eliminada. En las formas más graves, los pacientes desarrollan lesiones que comprometen el funcionamiento de órganos vitales.

“En cualquier modelo experimental de sepsis, en animales, observamos que todos los parámetros utilizados para medir la severidad del cuadro se encuentran más elevados en los infantes. Se detecta una mayor respuesta inflamatoria sistémica, hay un mayor compromiso de los órganos y la mortalidad es más alta”, comentó Queiroz Cunha, quien también es docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

El grupo decidió investigar las sustancias que produce el sistema inmunológico durante el cuadro de sepsis

En humanos, la comparación de la tasa de mortalidad entre adultos y niños no es tan sencilla, pues, tal como lo explicó el investigador, los individuos de mayor edad suelen tener su organismo debilitado por enfermedades tales como diabetes, cáncer, insuficiencia cardíaca o hipertensión. “En general, los adultos que se mueren como consecuencia de la sepsis ya tienen su salud comprometida”, declaró el investigador.

Para entender por qué los individuos más jóvenes –humanos y murinos– tienden a desarrollar más lesiones en los órganos, el grupo decidió investigar las sustancias que produce el sistema inmunológico durante el cuadro de sepsis. La hipótesis de los investigadores indicaba que las células de defensa de los infantes producirían una mayor cantidad de sustancias oxidantes, tales como radicales libres de oxígeno y de nitrógeno. Sin embargo, lo que se observó fue lo contrario.

“Tardamos un largo tiempo para entender por qué los niños padecen más lesiones en los tejidos si producen menos radicales libres. Hasta que un día resolvimos investigar las NETs [trampas extracelulares de neutrófilos, por sus siglas en inglés]”, comento Queiroz Cunha.

Tal como su propio nombre lo sugiere, las NETs constituyen una estrategia de defensa que emplean fundamentalmente los neutrófilos, una variedad de leucocitos capaces de fagocitar bacterias, hongos y virus y que componen la línea de avanzada del sistema inmunológico.

“Este mecanismo inmunológico se describió hace alrededor de 10 años. En algunas situaciones, por motivos que aún no se comprenden, se produce la activación de una enzima conocida como PAD-4, que aumenta la permeabilidad del núcleo de los neutrófilos. Cuando esto sucede, el material genético contenido en el núcleo pierde condensación y forma redes, que son arrojadas por las células al medio extracelular para atrapar y matar bacterias”, explicó.

Mediante modelos experimentales, el grupo procuró entender de qué manera actúa ese mecanismo inmunológico en la sepsis

Según el coordinador del CRID, las NETs suelen activarse cuando existen infecciones bacterianas y también provocadas por algunos virus, entre ellos el del chikunguña, que constituye la arbovirosis que más produce lesiones en tejidos. En algunas enfermedades autoinmunes también se concreta la activación de este mecanismo. “El gran problema reside en que las NETs son tóxicas para los patógenos, pero también para las células humanas, incluso más que los radicales libres de oxígeno y de nitrógeno.”

Los experimentos con pacientes pediátricos se llevaron a cabo en colaboración con el grupo de investigación de la Unidad de Terapia Intensiva del Hospital de Clínicas de la FMRP-USP, encabezado por la profesora Ana Paula Carlotti. Al analizar muestras de pacientes acometidos por sepsis, los investigadores notaron que los neutrófilos del grupo pediátrico producían, in vitro, un 40% más NETs que los neutrófilos de los adultos. En ratones, dicho índice fue del 60%. Mediante modelos experimentales, el grupo procuró entender de qué manera actúa ese mecanismo inmunológico en la sepsis.

 

Una trampa desactivada

Los experimentos se realizaron con dos grupos de ratones: uno con tan sólo dos semanas de vida y otro compuesto por adultos jóvenes y sanos. A ambos se les aplicaron inyecciones con bacterias intestinales en la cavidad peritoneal y desarrollaran un cuadro de sepsis.

“Una dosis de bacterias capaz de matar al 100% de los infantes mató tan sólo al 50% de los ejemplares adultos. Es una diferencia significativa. Asimismo, los ratones infantes exhibieron durante los días siguientes a la aplicación de las inyecciones una mayor bacteremia [la cantidad de bacterias existente en el torrente sanguíneo] y más marcadores bioquímicos indicativos de lesiones en los órganos”, comentó Queiroz Cunha.

Los experimentos se realizaron con dos grupos de ratones: uno con tan sólo dos semanas de vida y otro compuesto por adultos jóvenes y sanos

Cuando las NETs se degradaron en el grupo de los infantes –con una droga aplicada para tratar la fibrosos quística, conocida como ADNasa humana recombinante– la sobrevida trepó de cero al 50%. En tanto, la sobrevida de los adultos tratados con ese fármaco aumentó del 50% al 60%.

“La diferencia entre ambos grupos, al tratárselos con ADNasa, se volvió pequeña, lo cual demuestra a las claras que la mayor susceptibilidad infantil está relacionada con la producción más elevada de NETs”, dijo Queiroz Cunha.

En otro experimento, el grupo probó –en lugar de utilizar ADNasa– un compuesto inhibidor de la enzima PAD-4, encargada de poner en marcha el proceso de formación de las NETs. En este caso, la sobrevida de los ratones infantes fue del 40%.

“Fue un poco menos eficaz que la ADNasa porque no es un inhibidor tan específico de la PAD-4. Uno de nuestros objetivos futuros es desarrollar una droga bastante específica para inhibir la acción de esa enzima”, dijo el investigador.

También estamos estudiando el papel de las NETs en otras enfermedades en las cuales se producen lesiones de órganos, tales como la artritis reumatoide y el lupus

El grupo evaluó la expresión del gen PAD-4, codificante de la enzima del mismo nombre, en los neutrófilos de pacientes y de ratones, y observó en ambos casos que se encuentra más expresado en los infantes que en los adultos acometidos por sepsis. Pero no se sabe aún por qué esto ocurre. Y es lo que David Fernando Colón Morelo, el primer autor del artículo, y dirigido por Queiroz Cunha, está investigando en estos momentos.

Colón Morelo es becario de doctorado de la FAPESP, y actualmente realiza un pasantía de investigación en la Universität Bonn, en Alemania.

“También estamos estudiando el papel de las NETs en otras enfermedades en las cuales se producen lesiones de órganos, tales como la artritis reumatoide y el lupus”, comentó Queiroz Cunha.

Referencia bibliográfica: 
Puede leerse el artículo titulado Neutrophil extracellular traps (NETs) exacerbate severity of infant sepsis, de David F. Colón, Carlos W. Wanderley, Marcelo Franchin, Camila M. Silva, Carlos H. Hiroki, Fernanda V. S. Castanheira, Paula B. Donate, Alexandre H. Lopes, Leila C. Volpon, Silvia K. Kavaguti, Vanessa F. Borges, Cesar A. Speck-Hernandez, Fernando Ramalho, Ana P. Carlotti, Fabio Carmona, Jose C. Alves-Filho, Foo Y. Liew y Fernando Q. Queiroz Cunha, en el siguiente enlace: ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-019-2407-8.

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