Metadona contra el dolor crónico

Una de cada cinco personas en Europa sufre dolor crónico, de moderado a severo, / Pixabay

Un nuevo estudio destaca la metadona como el medicamento opioide no adictivo más indicado para tratar el dolor crónico. El dolor crónico responde muy bien a los opiáceos en un primer momento, pero a largo plazo el tratamiento fracasa.

 

UB / Administrar metadona en lugar de morfina es un tratamiento farmacológico más adecuado en la lucha contra el dolor crónico, según revela un nuevo artículo publicado en la revista Journal of Clinical Investigation en el que participan los expertos Vicent Casadó, Estefanía Moreno y Verònica Casadó Anguera, del Grupo de Investigación de Neurobiología Molecular de la Facultad de Biología y el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), así como del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

Los investigadores Vicent Casadó, Estefanía Moreno i Verònica Casadó-Anguera, del Grupo de Investigación de Neurobiología Molecular de la Facultad de Biología, el IBUB y el CIBERNED. / UB

En el trabajo, que describe en modelos celulares y animales el mecanismo de acción molecular que produce los beneficios terapéuticos de la metadona, también participan expertos de los Institutos Nacionales de Salud, la Universidad de Maryland, y el Hospital General de Massachusetts, en Estados Unidos, entre otras instituciones.

 

El dolor crónico: los opiáceos en la adicción farmacológica

Una de cada cinco personas en Europa sufre dolor crónico, de moderado a severo, y un tercio de los afectados se encuentra con limitaciones para mantener un estilo de vida independiente debido al dolor.

Según los datos, hay cerca de cincuenta millones de afectados por esta patología entre España, Reino Unido, Francia, Alemania e Italia

Según los datos, hay cerca de cincuenta millones de afectados por esta patología entre España, Reino Unido, Francia, Alemania e Italia. En el caso de Estados Unidos, entre cincuenta y cien millones de personas sufren dolor continuo y la dependencia farmacológica de muchos afectados a los opiáceos ha generado una auténtica crisis de salud pública.

El dolor crónico responde muy bien a los opiáceos en un primer momento, pero a largo plazo el tratamiento fracasa, sobre todo por la tolerancia a los medicamentos prescritos y el riesgo de dependencia y adicción. En este contexto, es decisivo potenciar nuevas alternativas terapéuticas que aprovechen la eficacia de los opiáceos y eviten los efectos secundarios derivados de la tolerancia y la adicción.

 

El gran circuito de recompensa natural del cerebro

Las sustancias adictivas inciden sobre un circuito nervioso —la vía mesolímbica— que está relacionado con los mecanismos de recompensa natural del cerebro. Este sistema de recompensa mesolímbico tiene como base neurológica las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), que liberan dopamina en el núcleo accumbens y son responsables de la respuesta adictiva a los opioides y otros compuestos.

En concreto, los receptores MOR promueven la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y, por tanto, participan en los efectos tanto analgésicos como adictivos de los opiáceos. Por el contrario, los receptores Gal1R contrarrestan los efectos de los receptores MOR, dado que causan una disminución de la liberación de dopamina.

Las sustancias adictivas inciden sobre un circuito nervioso —la vía mesolímbica— que está relacionado con los mecanismos de recompensa natural del cerebro

Tanto el receptor Gal1R como el MOR pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), el mayor grupo de proteínas de membrana implicadas en la transducción de señales celulares y en el control de funciones esenciales de las células (neurotransmisión, metabolismo, proliferación, diferenciación, etc.). Por ello, su papel es clave en muchas disfunciones relacionadas con patologías y en la respuesta fisiológica a los fármacos.

Además, se ha demostrado que la capacidad de formación de dímeros entre los receptores GPCR (homodímeros o heterodímeros) está asociada a la adquisición de nuevas propiedades farmacológicas y funcionales distintas a las de sus componentes individuales, una condición que permite un control más fino de sus funciones fisiológicas.

En este contexto, diseñar fármacos que interaccionen con estos complejos oligoméricos de algunos receptores —con una localización específica— implicados en una patología determinada permitiría perfilar nuevas estrategias para disminuir los efectos secundarios y mejorar la efectividad de los tratamientos farmacológicos.

El trabajo describe en modelos celulares y animales el mecanismo de acción molecular que produce los beneficios terapéuticos de la metadona. / UB

 

Metadona versus morfina

Según el nuevo trabajo, en los modelos murinos estudiados un alto porcentaje de los receptores Gal1R y MOR forman heterómeros MOR-Gal1R en el área tegmental ventral (pero no en la médula espinal).

Como la metadona actúa preferentemente sobre los receptores MOR cuando no forman heterómeros con los Gal1R, su efecto es principalmente periférico. Por este motivo, la capacidad de la metadona para activar el sistema dopaminérgico es menor en comparación con la morfina y el fentanilo, que pueden actuar indistintamente sobre los receptores MOR o sobre los complejos MOR-Gal1R. Esto explicaría la mayor proporción de efectos analgésicos —y no eufóricos— de la administración de metadona, sustancia que se podría perfilar como el opiáceo no adictivo más indicado para tratar el dolor crónico.

La capacidad de la metadona para activar el sistema dopaminérgico es menor en comparación con la morfina y el fentanilo

Según los expertos, la capacidad de formar heterómeros también se podría utilizar como una nueva estrategia terapéutica para contrarrestar los efectos dopaminérgicos adictivos de los opiáceos. Cabe recordar que, en trabajos anteriores, el equipo de la Facultad de Biología y del IBUB ya había demostrado que la galanina —neuropéptido con propiedades neurotróficas y neuroprotectoras— es capaz de causar una disminución en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (Journal of Neuroscience, 2016). Por lo tanto, los efectos generados por la activación de los receptores MOR del área tegmental ventral —que forman heterómeros con los receptores Gal1R— podrían contrarrestarse mediante la coadministración de ligandos de Gal1R con opiáceos.

Referencia bibliográfica: 
Cai, N. S.; Quiroz, C.; Bonaventura, J.; Bonifazi, A.; Cole, T. O.; Purks, J.; Billing, A. S.; Massey, E.; Wagner, M.; Wish, E. D.; Guitart, X.; Rea, W.; Lam, S.; Moreno, E.; Casadó-Anguera, V.; Greenblatt, A. D.; Jacobson, A. E.; Rice, K. C.; Casadó, V.; Newman, A. H.; Winkelman, J. W.; Michaelides, M.; Weintraub, E.; Volkow, N. D.; Belcher, A. M.; Ferré, S. «Opioid-galanin receptor heteromers mediate the dopaminergic effects of opioids»Journal of Clinical Investigation, 2019, 130: 2730-2744. Doi: 10.1172/JCI126912

Moreno, E.; Quiroz, C.; Rea, W.; Cai, N. S.; Mallol, J.; Cortés, A.; Lluís, C.; Canela, E. I.; Casadó, V.; Ferré, S. «Functional μ-opioid-galanin receptor heteromers in the ventral tegmental area»Journal of Neuroscience, 2017, 37(5): 1176-1186. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.2442-16.2016

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