Nuevas claves para entender el sistema endocannabinoide

Receptor de cannabinoide CB1. Imagen: Adán de Salas-Quiroga.

Un trabajo aporta nuevos conocimientos para entender el funcionamiento y el rol del sistema endocannabinoide durante el desarrollo del cerebro y, por lo tanto, brinda al mismo tiempo claves para comprender mejor los mecanismos de acción de los tratamientos farmacológicos que lo modulan.

 

CONICET/DICYT

En los últimos años, mucho se habló y debatió en diferentes ámbitos y con participación de distintos actores (médicos, investigadores y políticos, pero también, pacientes y agrupaciones de la sociedad civil) acerca del uso del Cannabis con fines medicinales. Esto es, de la posibilidad de utilizar fitocannabinoides -compuestos orgánicos de la planta Cannabis sativa que pueden activar los receptores del sistema endocannabinoide humano (CB1 y CB2)- para el tratamiento de distintas patologías y padecimientos. No obstante, no es mucho lo que se conoce hasta hoy sobre el funcionamiento de este sistema, aunque se sabe que cumple un rol relevante en el desarrollo del sistema nervioso central.

En este sentido, un trabajo reciente de investigación en ciencia básica, hecho íntegramente en la Argentina por un grupo interdisciplinario de científicos del CONICET y la Universidad de Buenos Aires en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia “Profesor Eduardo de Robertis” (IBCN, CONICET-UBA) y el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET), aporta nuevos conocimientos para entender el funcionamiento y el rol del sistema endocannabinoide durante el desarrollo del cerebro y, por lo tanto, brinda al mismo tiempo claves para comprender mejor los mecanismos de acción de los tratamientos farmacológicos que lo modulan. Los resultados fueron publicados en la revista Development.

El sistema endocannabinoide -en particular los receptores CB1- es fundamental en la etapa en la que se conforma el cableado del sistema nervioso central

“El sistema endocannabinoide -en particular los receptores CB1- es fundamental en la etapa en la que se conforma el cableado del sistema nervioso central, es decir, el momento en que se establecen la conexiones entre neuronas, que a su vez permiten comunicar distintas regiones del cerebro. Los receptores CB1 son especialmente importantes para conectar la corteza con el tálamo. Pero para que esto ocurra de la manera adecuada, por un lado, debe haber suficientes receptores ubicados en una región específica de la neurona y, por otro, las señalizaciones que activan esos receptores deben formarse correctamente. El transporte intracelular -intraneuronal, en este caso- de este grupo de receptores cannabinoides y sus señalizaciones, durante la etapa del cableado cerebral, es el objeto de estudio de nuestro trabajo”, explica Trinidad Sáez, investigadora del Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN, CONICET-UBA) y primera autora del artículo.

Los receptores CB1 del sistema endocannabinoide son claves para impulsar y guiar el crecimiento de los axones (prolongación de las neuronas, cuyo rol principal es conducir el impulso nervioso desde el cuerpo o núcleo celular hacia otra célula) hasta puntos específicos del cerebro y así poder conectar al tálamo con la corteza cerebral. Para que suceda, es necesario que los receptores CB1 arriben a una región extrema del axón conocida como cono de crecimiento.

El transporte intracelular tiene lugar a través de un mecanismo llamado transporte axonal e implica la participación de un grupo de proteínas motoras que llevan distintas cargas a través de unos carriles celulares denominados microtúbulos, tanto desde el cuerpo de la neurona hacia la punta del axón -donde se conecta con otra neurona (sinapsis)-, como en el sentido opuesto.

Los receptores CB1 del sistema endocannabinoide son claves para impulsar y guiar el crecimiento de los axones

“El transporte intracelular que conduce carga desde el cuerpo de la neurona hacia la sinapsis o al cono del crecimiento -conocido como trasporte anterógrado- esta mediado por kinesinas, una familia de proteínas motoras. Nosotros, en este caso, buscamos entender cuál es el rol de Kinesina-1 en el movimiento intracelular del receptor CB1 en la etapa del desarrollo del cableado del cerebro, del que depende la correcta conexión entre neuronas del tálamo y de la corteza”, explica Sáez.

“Es importante entender que cuando el receptor CB1 no es movilizado adecuadamente hacia el cono del crecimiento del axón aparecen defectos en el guiado axonal. Lo que implica que se generen problemas en el cableado del cerebro que conecta a las neuronas entre sí, particularmente entre el tálamo y la corteza cerebral. Defectos en la señalización mediada por el receptor CB1 generados por problemas en el transporte axonal podría manifestarse en patologías cerebrales más o menos drásticas”, señala Tomás Falzone, investigador del CONICET en el IBCN y el IBYME y coordinador del trabajo.

Los investigadores se interesaron particularmente por el rol de Kinesina-1 debido a que mutaciones en esta proteína motora fueron identificadas en pacientes con diferentes deterioros a nivel cortical y subcortical. Para estudiarla, se valieron de un ratón mutante nulo en una subunidad de la Kinesina-1, denominada KLC1.

Kinesisna-1 juega un rol fundamental en el adecuado movimiento intracelular de los receptores CB1 del sistema endocannabinoide

“Observamos que los ratones sin KLC1 recién nacidos exhibían, a nivel del desarrollo de su cerebro, un fenotipo muy similar a los ratones carentes de CB1. Esto nos llevó a preguntarnos si los defectos relacionados con mutaciones en Kinesina-1 podían estar vinculados a problemas en el transporte axonal de este receptor del sistema endocannabinoide”, relata Sáez.

A partir de un segundo experimento con cultivos neuronales de ratones, los investigadores pudieron confirmar que la ausencia de KLC1 implica deficiencias en el trasporte de CB1 durante la ventana de tiempo en la que se desarrolla el cableado del sistema nervioso central.

“Esto nos lleva a concluir que Kinesisna-1 juega un rol fundamental en el adecuado movimiento intracelular de los receptores CB1 del sistema endocannabinoide, del que a su vez depende el crecimiento y la guía de los axones de las neuronas que interconectan el cerebro durante el desarrollo”, señala Falzone.

“Entender a nivel molecular cómo funciona el sistema endocannabinoide y poder determinar su relevancia, tanto durante el desarrollo como luego de él, es importante para poder validar y comprender el modo en que actúa cualquier intervención terapéutica que apunte a estimularlo de forma exógena con el uso de cannabis medicinales. No obstante, no es mucho lo que conocemos hasta ahora sobre este sistema. Este trabajo busca contribuir a saldar parte de esa deuda”, concluye el investigador.

Referencia bibliográfica: 
Saez, T. M., Bessone, I. F., Rodriguez, M. S., Alloatti, M., Otero, M. G., Cromberg, L. E., … & Falzone T. L. (2020). Kinesin-1-mediated axonal transport of CB1 receptors is required for cannabinoid-dependent axonal growth and guidance. Development, 147(8). DOI: 10.1242/dev.184069

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