Nuevas pistas sobre el daño en el ADN que provoca cáncer

Interacciones entre ADN y el cáncer.

El daño en el ADN es una de las mayores fuentes de inestabilidad genética y cáncer en los seres vivos. Un estudio explica cómo se desactiva la ruta de la tolerancia al daño durante la síntesis de ADN en las horquillas de replicación.

 

CIC/DICYT – Para evitar las consecuencias del daño en el ADN, las células tienen tres tipos de rutas conservadas evolutivamente: la de activación de la respuesta al daño en ADN, los mecanismos de reparación y la ruta de tolerancia, que permite la replicación del genoma incluso con daño. Conocer los mecanismos funcionales de cada una de ellas es crucial para entender los procesos de pérdida de estabilidad genómica, característica de las células tumorales.

Este trabajo desvela que la desubiquitilación de PCNA es un mecanismo clave en el control de la tolerancia al daño en el ADN durante la replicación

Una investigación, desarrollada por el grupo dirigido por Avelino Bueno del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-IBMCC) de Salamanca e investigadores del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC) de Madrid, publicada en Cell Reports ofrece nuevas pistas sobre esta cuestión. Este trabajo desvela que la desubiquitilación de PCNA es un mecanismo clave en el control de la tolerancia al daño en el ADN durante la replicación. Los datos publicados señalan que las dos ramas de la tolerancia son moduladas en las horquillas de replicación como primera barrera que asegura una replicación eficiente y procesiva del genoma.

El grupo, dirigido por Avelino Bueno, está centrado en la caracterización funcional del proceso de tolerancia al daño en el DNA. Esta ruta tiene un papel clave en proteger la viabilidad celular durante la replicación y lo hace de dos formas diferentes, bien promoviendo el uso de ADN polimerasas especializadas alternativas, o bien mediante el cambio de molde para evitar aquellas lesiones en el ADN que bloquean la síntesis procesiva normal.

El control de la desubiquitilación de este factor procesivo de la replicación y su significado funcional eran hasta hace poco tiempo desconocidos

Ambas ramas de la tolerancia son controladas mediante la ubiquitilación de PCNA (antígeno nuclear de proliferación celular). Aunque el mecanismo que ubiquitina PCNA en nuestras células se conoce al detalle, sin embargo, el control de la desubiquitilación de este factor procesivo de la replicación y su significado funcional eran hasta hace poco tiempo desconocidos.

“En los últimos años, nuestro grupo ha caracterizado molecularmente este proceso e identificado sus componentes principales en dos modelos experimentales diferentes. Este nuevo trabajo nos ha llevado a la identificación de dos proteínas, Ubp10 y Ubp12, como las ubiquitín-proteasas de S.cerevisiae implicadas en este proceso”, señala Bueno. Así, “hemos comprobado que ambas actuan en las propias horquillas de replicación. Ubp10 y Ubp12 revierten in situ la ubiquitilación de PCNA tan pronto como esta se produce, y, de esta forma, evitan tanto el reclutamiento de las ADN polimerasas de translesión como el cambio de molde en los sitios de síntesis de novo de ADN. Nuestros datos ponen de manifiesto que la desubiquitilación de PCNA es un eje central en el control de la tolerancia al daño durante la replicación”.

Referencia bibliográfica:
Álvarez, V., Frattini, C., Sacristán, M., Gallego-Sánchez, A., Bermejo, R. and Bueno, A. (2019). PCNA Deubiquitylases Control DNA Damage Bypass at Replication Forks. Cell Reports 29: 1-13. doi: 10.1016/j.celrep.2019.09.054

 

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