Nuevo estudio sobre la formación de la corteza cerebral

Imagen de un cultivo de neuronas hipocampales después de siete días de desarrollo bajo condiciones normales. / UB

La molécula NCAM2, una glicoproteína que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, es un factor esencial en el proceso de formación de la corteza cerebral, la morfogénesis neuronal y la formación de circuitos neuronales en el cerebro, según constata un nuevo trabajo publicado en la revista Cerebral Cortex.

 

UB / Así, el déficit de la proteína NCAM2 origina una migración errónea de las neuronas y altera la morfología, el citoesqueleto y la funcionalidad de estas células del sistema nervioso central.

El artículo estudia por primera vez la actividad de NCAM2 en el córtex y el hipocampo, estructuras cerebrales donde la función de este factor aún era desconocida

El artículo estudia por primera vez la actividad de NCAM2 en el córtex y el hipocampo, estructuras cerebrales donde la función de este factor aún era desconocida. Está dirigido por los expertos Eduardo Soriano y Luis Pujades, de la Facultad de Biología y el Instituto de Neurociencias (UBNeuro) de la Universidad de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR). El primer autor del estudio es el investigador Antoni Parcerisas, también miembro de dichas instituciones.

Además, en el trabajo participan expertos de la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA), el IRB Barcelona, The Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), el CSIC, el IDIBAPS y la Universidad de California en Davis (Estados Unidos).

De izquierda a derecha, los investigadores Antoni Parcerisas, Alba Ortega-Gascó y Lluís Pujades. / UB

La proteína NCAM2: una función desconocida en el córtex y el hipocampo

La glicoproteína NCAM2 es una molécula de adhesión que está presente en todos los vertebrados con una función decisiva en la organización de los circuitos neuronales del sistema nervioso central. Este factor se expresa sobre todo en el cerebro —desde los estadios embrionarios hasta la fase adulta— y más especialmente en el bulbo olfatorio. Tradicionalmente, todos los estudios se habían centrado en el bulbo olfatorio y mostraban el papel clave de la proteína en las sinapsis neuronales y en la compartimentación entre axones y dendritas en las neuronas.

Fuera del bulbo olfatorio, estudios recientes han descrito la implicación de NCAM2 en la formación y crecimiento de neuritas en neuronas corticales, en la pérdida de sinapsis en neuronas hipocampales —por efecto del péptido amiloide en el caso del alzhéimer— y en la proliferación de los progenitores neuronales en médula espinal.

El nuevo trabajo describe por primera vez la función de NCAM2 y los fenotipos observados en el desarrollo del córtex y el hipocampo

El nuevo trabajo describe por primera vez la función de NCAM2 y los fenotipos observados en el desarrollo del córtex y el hipocampo, un proceso altamente complejo y regulado por muchas proteínas. «En el estudio constatamos que una pérdida de NCAM2 origina una migración y un posicionamiento erróneos de las neuronas —no se incorporan a la capa correspondiente— y también una alteración de la morfología neuronal y las características del citoesqueleto de las células nerviosas», detalla el investigador Antoni Parcerisas.

«En el fenotipo neuronal —apunta Parcerisas— observamos un árbol dendrítico alterado —menor y con muchas dendritas más pequeñas y cortas— y un axón con más ramificaciones. En ciertos casos, algunas neuronas también presentan problemas de polarización neuronal».

 

Un factor esencial en la citoarquitectura neuronal

El nuevo estudio sobre neurobiología del cerebro aplica diferentes abordajes experimentales —técnicas in vitro o in vivo y experimentos de filmación en vivo (live-imaging) — para conocer cómo evolucionan las neuronas. Según las conclusiones, la isoforma NCAM2.1 interacciona de forma directa o indirecta con el citoesqueleto celular y modula la dinámica de sus componentes —microtúbulos y proteínas—, que son esenciales para el proceso de migración y desarrollo de la neurona.

La pérdida de NCAM2 provocaría la retracción de las dendritas existentes y alteraría el citoesqueleto celular

Así, la pérdida de NCAM2 provocaría la retracción de las dendritas existentes y alteraría el citoesqueleto celular (menor estabilidad y dinámica alterada de formación de microtúbulos). Esta hipótesis queda reforzada por el hecho de que cuando se añade Taxol al medio —un agente químico que potencia la estabilidad de los microtúbulos—, se puede revertir el fenotipo generado por la pérdida de NCAM2.

Por otro lado, NCAM2.1 también tiene capacidad para interactuar con varias proteínas que regulan la estabilidad del citoesqueleto, por ejemplo, con MAP2 y 14-3-3. En concreto, NCAM2.1 formaría un complejo proteico con MAP2 y 14-3-3 que facilitaría los procesos de estabilización del citoesqueleto de microtúbulos esencial para el desarrollo del árbol dendrítico.

«Sería importante impulsar nuevos estudios genéticos y proteómicos en pacientes con patologías de neurodesarrollo para ayudar a determinar mejor las causas de estas enfermedades», apuntan los autores del trabajo. / UB

 

¿Qué papel tiene la proteína NCAM2 en la polarización neuronal?

La dinámica y la organización de los microtúbulos del citoesqueleto son fundamentales para mantener la polarización neuronal, que define las diferencias morfológicas y funcionales entre axones y dendritas y permite la transmisión del impulso nervioso.

La dinámica y la organización de los microtúbulos del citoesqueleto son fundamentales para mantener la polarización neuronal que permite la transmisión del impulso nervioso

Aunque aún no se conoce la vía de participación de NCAM2 en procesos de polarización neuronal, «también hemos constatado que un déficit de NCAM2 conduce a la aparición de múltiples estructuras axonales (en vez de un único axón, como sería esperable) debido a los cambios originados en las dinámicas del citoesqueleto de la neurona. Por tanto, NCAM2 es un factor necesario durante el proceso de polarización neuronal para dar estabilidad a las estructuras en formación y permitir así la diferenciación de una neurita en axón», apunta Parcerisas.

 

Déficit de proteína NCAM2 y patologías del desarrollo cognitivo

La proteína NCAM2 presenta un patrón de expresión característico de las proteínas involucradas en morfogénesis neuronal y sinaptogénesis. En paralelo, el patrón de expresión de NCAM2 también presenta cambios en la localización celular según los estadios de desarrollo neuronal.

Un déficit de esta proteína a escala genómica o proteínica podría originar alteraciones neuronales en distintas etapas del desarrollo

«Un déficit de esta proteína a escala genómica o proteínica podría originar alteraciones neuronales en distintas etapas del desarrollo. En este contexto, algunos genetistas apuntan a que la pérdida de NCAM2 podría ser el origen de alteraciones cognitivas en pacientes con espectro de autismo o con problemas de neurodesarrollo», apuntan los autores.

«Sería importante impulsar nuevos estudios genéticos y proteómicos en pacientes con patologías de neurodesarrollo para ayudar a determinar mejor las causas de estas enfermedades. En caso de confirmarse la hipótesis que relaciona estas patologías con el déficit en la proteína NCAM2, se podría plantear la investigación de nuevas dianas moleculares que ayuden a regular las vías de señalización o los procesos celulares afectados», concluyen los autores del nuevo trabajo.

Referencia bibliográfica: 
Parcerisas, A.; Pujadas, L.; Ortega-Gascó, A.; Perelló-Amorós, B.; Viais, R.; Hino, K.; Figueiro-Silva, J.; La Torre, A.; Trullás, R.; Simó, S.; Lüders, J.; Soriano, E. «NCAM2 Regulates Dendritic and Axonal Differentiation through the Cytoskeletal Proteins MAP2 and 14-3-3». Cerebral Cortex, febrero de 2020. Doi: https://doi.org/10.1093/cercor/bhz342

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