¿Qué investigación se realiza en cáncer de páncreas?

Vista al microscopio de organoides obtenidos a partir de células de cáncer de páncreas. / H. Clínic

Las principales líneas de investigación en el laboratorio se centran en encontrar biomarcadores de detección precoz de la enfermedad, en entender los mecanismos moleculares del tumor y en estrategias para combatirlo, como la viroterapia o fármacos dirigidos contra las células que rodean el tumor.

 

Hospital Clínic

El cáncer de páncreas es uno de los tumores del sistema digestivo más agresivos y peor pronóstico. Solo entre el 5 y el 10% de los pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico. A menudo los pacientes no presentan síntomas hasta que la enfermedad se encuentra en estadios avanzados y afecta a otros órganos, lo que retrasa su detección. Esto, junto a la falta de una terapia eficaz, explica la mala evolución de este tipo de tumor.

“Aunque el término cáncer de páncreas engloba diferentes tumores, normalmente nos referimos al adenocarcinoma ductal de páncreas, que representa el 90% de los casos”, explica Cristina Fillat, líder del grupo IDIBAPS Terapia génica y cáncer.

En todo el mundo, los investigadores trabajan para encontrar nuevos tratamientos contra este cáncer y prevenir su aparición, así como en identificar los mecanismos que dificultan el éxito de las terapias. Destacan líneas de investigación centradas en la detección precoz, con el estudio de las alteraciones genómicas y epigenómicas que puedan utilizarse como biomarcadores, y en estrategias de tratamiento, como la mejora de los fármacos de quimioterapia existentes, la estimulación del sistema inmunitario, o inmunoterapia para combatir el tumor, y las terapias avanzadas.

 

Nuevos biomarcadores para mejorar el diagnóstico y el pronóstico

La detección precoz del cáncer de páncreas aumenta la supervivencia de los pacientes. «El diagnóstico actual se lleva a cabo mediante técnicas invasivas como la biopsia o las punciones aspirativas del páncreas guiadas por eco-endoscopia», declara Meritxell Gironella, investigadora del grupo del IDIBAPS Oncología gastrointestinal y pancreática, dirigido por Antoni Castells. “Nosotros buscamos biomarcadores para diagnosticar y seguir la evolución del cáncer o predecir su respuesta al tratamiento de una manera no invasiva, a través de una muestra de sangre, es decir, por biopsia líquida”.

Gironella y su equipo estudian pequeñas moléculas de ARN no codificante, llamadas micro-ARNs

En concreto, Gironella y su equipo estudian pequeñas moléculas de ARN no codificante, llamadas micro-ARNs. Primero, analizan la expresión de estas moléculas en muestras de tejido tumoral quirúrgico o de biopsias de pacientes. A continuación, seleccionan los microARNs que presentan una mayor alteración y validan los resultados en células obtenidas por punción aspirativa de la lesión de páncreas y en muestras de plasma. “En comparación con el tejido tumoral, en el plasma encontramos poco material genético procedente de las células tumorales. La carencia de material dificulta la detección de alteraciones. Por tanto, necesitamos encontrar unos micro-ARNs con cambios suficientemente pronunciados como para ser detectados en este tipo de muestras”, señala la investigadora.

Otra línea en la que trabajan las científicas es el estudio de los tumores papilares mucinosos intraductales, unas lesiones quísticas del páncreas que son potencialmente malignas. “La cuestión es, no solo diagnosticar estas lesiones lo antes posible, sino también predecir cuáles progresarán hacia el cáncer y cuáles no lo harán. Las diferencias en el perfil de expresión de los micro-ARNs podrían ayudarnos a clasificarlas”, declara Gironella.

 

Entender la enfermedad para curarla

Sin embargo, las alteraciones moleculares también proporcionan información sobre lo que ocurre dentro del tumor. “En modelos in vitro, comparamos cómo se comportan las células cuando inhibimos o sobreexpresamos algunos de estos micro-ARNs y estudiamos a través de qué mecanismos lo hacen. Esto nos permite identificar el papel que juegan en el desarrollo de este cáncer y determinar cuáles podrían emplearse como dianas terapéuticas” dice Gironella. Sin embargo, los micro-ARNs también podrían ayudar a potenciar los efectos de la quimioterapia. “Los tumores presentan la capacidad de adaptarse y desarrollar resistencia a los tratamientos. Por eso evaluamos la eficacia de combinar la terapia convencional con la inhibición de ciertos micro-ARNs”.

Imágenes de tejido sano (izquierda), tumor papilar mucinoso intraductal (centro) y adenocarcionoma ductal pancreático (derecha) donde se observa expresión del micro-ARN miR-181a-5p. Según la intensidad de la expresión, la tinción es de color azul/violeta (alta) o rosa claro (baja). Las flechas señalan células ductales y la barra de escala es de 50 micras. / H. Clínic

Por su parte, Fillat y su equipo, centran su investigación en una proteína implicada en los procesos de transformación de las células normales en cancerosas. «Hace unos años, en el contexto de una investigación en el síndrome de Down, empezamos a estudiar la proteína DYRK1A, codificada por un gen localizado en el cromosoma 21», relata la investigadora. “Los resultados sugerían que esta proteína participaba en procesos de señalización y proliferación celular que a menudo se encuentran alterados en las células cancerosas. Esto nos llevó a analizar la expresión y funcionalidad de DYRK1A en tumores de páncreas. Además, observamos que su inhibición podría contribuir a controlar la progresión del cáncer”.

 

El entorno del tumor también es relevante

Sin embargo, la expresión de DYRK1A no se limita solo al cáncer, sino que la proteína también se expresa en las células que lo rodean, concretamente en los fibroblastos. «En un tumor de páncreas encontramos unas cuantas células neoplásicas, pero, además, vemos una gran cantidad de fibroblastos y otras células alrededor», señala Fillat. Los fibroblastos no son homogéneos, pueden distinguirse poblaciones diferentes, que pueden desempeñar papeles opuestos en el control de la proliferación tumoral. Por un lado, existen un tipo de fibroblastos, los iCAF, más proinflamatorios, que promoverían el crecimiento del cáncer, mientras que, por otro, la subpoblación llamada myCAF podría inhibir su progresión.

Los investigadores desconocen cómo encaja DYRK1A en este rompecabezas, pero han desarrollado un modelo preclínico que permite estudiar la interacción entre los fibroblastos y el tumor, para entenderlo. “Contamos con líneas establecidas de organoides, es decir, cultivos en tres dimensiones obtenidos a partir de células tumorales de los pacientes, que cultivamos conjuntamente con los fibroblastos. Este co-cultivo nos permite aproximarnos más al tumor que existe en el organismo”, añade Fillat.

De izquierda a derecha, Meritxell Gironella, Cristina Fillat y Eva Vaquero. / H. Clínic

Eva Vaquero, investigadora del grupo IDIBAPS Oncología gastrointestinal y pancreática, lidera una línea de investigación centrada en los fibroblastos del tejido fibroinflamatorio, o estroma, que envuelve el tumor. Estas células podrían constituir una diana terapéutica para prevenir el inicio y desarrollo del cáncer en casos susceptibles de padecer la enfermedad. “Los fármacos con actividad antifibrogénica pueden modular las características, o fenotipo, de los fibroblados. Así, pueden transformar los fibroblastos proinflamatorios iCAF en myCAF, y, por tanto, ofrecen la posibilidad de suprimir sus propiedades protumorales, es decir, aquellas que promueven el tumor”.

Vaquero y su equipo investigan el efecto de estos compuestos en un modelo de ratón que reproduce las características a escala de tejido del adenocarcinoma de páncreas humano. “Los ratones que desarrollan el tumor son portadores de la mutación en el gen KRas en las células del páncreas y reciben una alimentación rica en grasas. A través de la dieta, a los animales se les administra, durante varias semanas, el compuesto nintedanib, un fármaco para la fibrosis pulmonar que atenúa las propiedades protumorales de los fibroblastos y retrasa el desarrollo del cáncer”. Estos resultados no son trasladables a la clínica, pero evidencian el potencial terapéutico de las estrategias dirigidas a los fibroblastos.

 

Virus contra el cáncer

Otra estrategia terapéutica a destacar es la viroterapia. Esta se basa en utilizar virus oncolíticos, que provocan la ruptura, o lisis, de las células cancerosas sin afectar a las sanas. Sin embargo, no todos los virus presentan afinidad natural por las células tumorales. Los adenovirus, empleados por el grupo de Fillat, son un ejemplo, por eso es necesario modificarlos genéticamente. “Una vez superado este obstáculo, los adenovirus constituyen una herramienta terapéutica muy potente, ya que dentro de la célula se multiplican y generan nuevos elementos terapéuticos en el mismo tumor, a la vez que la eliminan. Por tanto, no es necesaria una administración continua y repetida del tratamiento”, expone la investigadora. “Los fibroblastos y la matriz extracelular que rodean el tumor, sin embargo, actúan como una suerte de barrera que limita la propagación de los virus y, en consecuencia, frenan la eliminación de todas las células tumorales”.

La viroterapia se basa en utilizar virus oncolíticos, que provocan la ruptura, o lisis, de las células cancerosas sin afectar a las sanas

La viroterapia también presenta otros retos, como la vía de administración. La principal vía de interés es la sistémica. Es decir, todas aquellas vías que permiten al tratamiento pasar al sistema circulatorio y distribuirse por todo el organismo. «Sin embargo, la mayoría de las personas nos exponemos a los adenovirus a lo largo de nuestra vida y, en consecuencia, tenemos anticuerpos capaces de neutralizarlos antes de que lleguen al tumor o su metástasis». Para resolver este punto, Fillat y su equipo buscan desarrollar unos polímeros que envolverían a los virus y les servirían de escudo. «Una vez en el destino, el sistema de camuflaje desaparecería y los adenovirus ya podrían actuar contra el cáncer», concluye.

Cabe destacar, además, que los adenovirus pueden potenciar el efecto de otros tratamientos, como la inmunoterapia. Tras la rotura de la membrana celular, las proteínas del virus oncolítico y otros componentes se liberan de las células tumorales y generan una muerte inmunogénica. Esto constituye una señal de alarma y llamada de las células dendríticas del sistema inmunitario que actúan capturando más células del tumor. A continuación, las células inmunitarias migran hacia los nodos linfáticos en los que activan los linfocitos T citotóxicos, que volverán al lugar del cáncer, reconocerán los antígenos de las células tumorales y las atacarán.

Tanto Fillat, como Gironella y Vaquero coinciden en destacar la medicina de precisión como el futuro de la investigación en cáncer de páncreas. “La medicina de precisión implica estudiar el tumor a nivel molecular antes de tratarlo. Hay que conocer bien cuáles son las moléculas sobre las que podemos actuar, qué marcadores pueden indicarnos el tratamiento más eficaz, y esto depende de cada paciente, no tenemos una fórmula válida para todos”, finaliza Vaquero.

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