Seleccionar antígenos del SARS-CoV-2 para una vacuna terapéutica

Superficie de una célula dendrítica humana/ National Institutes of Health

Un recurso computacional permite seleccionar antígenos del SARS-CoV-2 para una vacuna terapéutica. Es una herramienta que podría utilizarse con pacientes bajo riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria, a los efectos de evitar el agravamiento del cuadro.

 

AGENCIA FAPESP/DICYT

Una herramienta computacional ha venido ayudando a investigadores brasileños de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y colaboradores internacionales en el desarrollo de una vacuna terapéutica contra el VIH, el virus causante del sida, cuyos ensayos clínicos con pacientes ya se encuentran en marcha en Brasil.

En un artículo dado a conocer recientemente en la plataforma medRxiv, aún en versión de preimpresión (sin revisión por pares), el grupo de científicos validó esta plataforma computacional y propuso adaptar su metodología con la mira puesta en la creación de una fórmula capaz de ayudar en la recuperación de personas afectadas por la forma grave de COVID-19.

La recomendación de esta vacuna terapéutica será para pacientes que empiezan a exhibir una caída en la saturación de oxígeno

“La recomendación de esta vacuna terapéutica será para pacientes que empiezan a exhibir una caída en la saturación de oxígeno, cosa que puede suceder aproximadamente al séptimo día después del comienzo de los síntomas. La idea sería evitar que el cuadro evolucione hacia una insuficiencia respiratoria”, afirma Ricardo Sobhie Diaz, docente de la Cátedra de Infectología de la Escuela Paulista de Medicina (EPM-Unifesp) y coautor del estudio.

Con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo, Sobhie Diaz ha venido abocándose a buscar durante los últimos ocho años la “cura esterilizante” del sida, es decir, la eliminación completa del VIH del organismo. El tratamiento actual, realizado con un cóctel de fármacos, logra eliminar la carga viral. Pero el VIH puede volver a replicarse en caso de que se lo interrumpa.

Una de las estrategias investigadas en la Unifesp consiste en entrenar a determinadas células del sistema inmunológico para “cazar” al virus en el organismo

Una de las estrategias investigadas en la Unifesp consiste en entrenar a determinadas células del sistema inmunológico para “cazar” al virus en el organismo, aun cuando el mismo se encuentre en la fase latente (inerte dentro de los linfocitos, sin replicación) o escondido en zonas del organismo donde los medicamentos antirretrovirales no logran llegar. Este trabajo cuenta con la participación de científicos de Italia, Alemania y Egipto.

“Desarrollamos una vacuna de células dendríticas, también conocidas como ‘presentadoras de antígenos’. Estas células de defensa cumplen la función de enseñarles a los linfocitos del tipo T-CD4 a detectar partículas de virus, de bacterias o de cualquier otro invasor. A su vez, inducen los linfocitos T-CD8, también llamados citotóxicos, a buscar y eliminar a las células infectadas con aquel antígeno específico”, explica Sobhie Diaz.

En el estudio de la Unifesp, el “entrenamiento” de las células dendríticas se lleva a cabo en los bancos del laboratorio, en forma personalizada. Para ello, los investigadores realizan la secuenciación del VIH existente en cada paciente, enfocándose en un área del genoma viral conocida como GAG (antígeno específico de grupo, por sus siglas en inglés), considerada altamente inmunogénica (capaz de inducir respuesta inmune).

Desarrollamos una herramienta computacional denominada Costommune para seleccionar, con base en los datos genéticos, nanómetros virales capaces de inducir una fuerte respuesta antiviral

También se analiza el perfil genético de cada participante, mediante la secuenciación de los genes que codifican antígenos leucocitarios humanos (HLA, por sus siglas en inglés). El objetivo en este caso consiste en descubrir cuáles son las proteínas que las células dendríticas utilizan para efectuar el reconocimiento y la presentación de los antígenos.

“Desarrollamos una herramienta computacional denominada Costommune para seleccionar, con base en los datos genéticos, nanómetros virales [péptidos formados por nueve aminoácidos] capaces de inducir una fuerte respuesta antiviral en aquel individuo. Y entonces sintetizamos esos péptidos en laboratorio y los ponemos a interactuar in vitro con las células dendríticas”, comenta Sobhie Diaz.

Las células dendríticas se obtienen en una muestra de sangre del paciente que será tratado. Los investigadores extraen del suero sanguíneo un tipo de leucocitos denominados monocitos y los exponen a determinadas citoquinas (proteínas que actúan en la señalización de sistema inmunológico) que inducen la transformación.

Luego del entrenamiento, se inyectan las células dendríticas en la zona inguinal y en las axilas de los pacientes para que se diseminen por el sistema linfático, donde deberán “capacitar” a los linfocitos para eliminar el VIH.

 

Resultados prometedores

Esta metodología ya se ha probado con 10 pacientes a los cuales se les aplicaron tres dosis de la vacuna. Análisis preliminares indican que la fórmula promovió una respuesta antiviral en el organismo.

“Luego de cada dosis, extraemos nuevas muestras de sangre de los voluntarios y retiramos de ellas los linfocitos T-CD4 y T-CD8. Después ponemos a esas células a interactuar in vitro con los mismos péptidos virales utilizados en la composición de la vacuna terapéutica. Y observamos que los linfocitos en esas condiciones empezaban a producir moléculas tales como la interleuquina-2, el factor de necrosis tumoral alfa y el interferón gama, citoquinas proinflamatorias características de una respuesta antiviral. Con cada dosis de la vacuna fue posible observar un aumento lineal y significativo de la producción de citoquinas”, comenta Sobhie Diaz.

Para hacer las veces de control, los investigadores pusieron los leucocitos de los pacientes a interactuar con antígenos de la bacteria Staphylococcus aureus y, en ese caso, no hubo producción de citoquinas.

Todos los participantes en el estudio ya hacían uso del cóctel antisida (antirretrovirales) desde hacía al menos dos años y, por ende, no fue posible evaluar el efecto de la vacuna en términos de disminución de la carga viral, que ya era indetectable desde el comienzo del estudio. El tratamiento con antirretrovirales fue interrumpido con esas personas y, en dos de ellas, no volvió a detectarse el virus en el plasma sanguíneo en la mayor parte de las muestras extraídas para la realización de análisis.

El grupo pretende expandir el ensayo clínico a un grupo de 50 voluntarios, pero estos planes han quedado postergados a causa de la pandemia de COVID-19. La propuesta consiste en combinar la vacuna terapéutica con el cóctel de antirretrovirales estándar y el agregado de dos fármacos que normalmente no se utilizan en el tratamiento del sida.

En el caso del COVID-19, según explica Sobhie Diaz, la vacuna terapéutica también debería ser personalizada para cada paciente. “En el artículo, el investigador Andrea Savarino [Università Cattolica del Sacro Cuore, Italia] simuló la utilización de la herramienta para seleccionar antígenos del SARS-CoV-2 que podrían emplearse en una fórmula. La plataforma computacional permite desarrollar vacunas de células dendríticas, de péptidos o de ADN”, culmina Sobhie Diaz.

Referencia bibliográfica: 
Puede leerse el artículo titulado Costommune: a web tool to design personalized and population-targeted vaccine epitopes en el siguiente enlace: www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.25.20079426v1.

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