Terapias avanzadas en regeneración del disco intervertebral

Fig. 1: Composición bioquímica de los tejidos que conforman el disco intervertebral / UPF

Un modelado in-silico favorece el estudio integrado del disco intervertebral, a menudo responsable de importantes discapacidades. Publicado en la reconocida revista Bioinformatics y realizado íntegramente por miembros de la Unidad de investigación BCN MedTech, con Laura Baumgartner, como primera autora bajo la dirección de Jérôme Noailly.

 

UPF / La columna vertebral está compuesta de 24 vértebras que brindan soporte axial al tronco y suministran protección a la médula espinal que corre a través de su cavidad central. Las vértebras están conectadas a través de discos intervertebrales. Los discos están altamente hidratados, son flexibles y muy resistentes mecánicamente. Permiten la flexibilidad de la columna y actúan como amortiguadores durante las actividades diarias tales como caminar, correr y en situaciones de impacto, como por ejemplo, saltar.

Las vértebras están conectadas a través de discos intervertebrales. Los discos están altamente hidratados, son flexibles y muy resistentes mecánicamente

Estas características únicas las brindan la composición y la estructura tisular del disco. En su centro, encontramos una sustancia gelatinosa, llamada núcleo pulposo (NP). Ésta está rodeada por un fibrocartílago, el anillo fibroso (AF), que confina lateralmente el NP y permite que se desarrollen altas presiones de fluido en éste, estabilizando así el disco mecánicamente, como si fuese un neumático inflado. Arriba y abajo del NP, encontramos delgadas láminas de cartílago (cartilage endplates, CEP), que separan el NP y la parte interior del AF del hueso de la vértebra (Fig 1.). Estas láminas de cartílago regulan los intercambios de agua y biomoléculas importantes entre las vertebras y el NP, contribuyendo así tanto a la mecánica como a la regulación biológica funcional del disco.

Un trabajo reciente publicado en la revista Bioinformatics presenta un modelo para el estudio del disco intervertebral aprovechando conocimientos experimentales y, por primera vez, soluciones de modelado de redes en biología de sistemas, para imitar el comportamiento celular de las células del núcleo pulposo expuestas a un entorno bioquímico multifactorial en el volumen del tejido. Este trabajo ha sido realizado por miembros de la Unidad de Investigación BCN MedTech, centro adscrito al Departamento de Tecnologías de la Información y las Comunicaciones DTIC de la UPF, con Laura Baumgartner, doctoranda de la UPF como primera autora del artículo, bajo la dirección de Jérôme Noailly, coautor del estudio.

 

El modelado in-silico para el  estudio de degeneración del disco intervertebral

La degeneración del disco intervertebral se define por una pérdida progresiva de su agua y estructura y en consecuencia de su funcionalidad. Se diferencia del envejecimiento natural del disco por una aparición precoz de los síntomas, que afecta gravemente a la población activa. Es un factor de riesgo importante de dolor lumbar crónico, a su vez responsable de discapacidad.

Este trabajo de modelado avanzado, cuyos primeros resultados pudieron ser validados, plantea por primera vez la posibilidad de predecir factores de riesgo

La degradación progresiva del disco consiste en acumulaciones de lesiones microscópicas, muy probablemente causadas por una alteración (prolongada) en la actividad de células locales, que son esenciales para conservar la integridad del tejido. Los factores que conducen al cambio de esta actividad celular no se conocen del todo y parecen ser causados por interacciones de múltiples estímulos de naturaleza mecánica y bioquímica, lo cual limita su exploración in vivo o in vitro. Tal falta de conocimiento hace que los tratamientos para los dolores lumbares debilitantes no sean capaces de resolver el problema de raíz, centrándose sobre todo en controlar el dolor con una efectividad muy variable y a corto plazo.

El modelado in-silico resulta especialmente atractivo porque permite integrar la influencia de diferentes estímulos sobre las células del núcleo pulposo expuestas a un entorno multifactorial 3D

El modelado in-silico resulta especialmente atractivo porque permite integrar la influencia de diferentes estímulos sobre las células del núcleo pulposo expuestas a un entorno multifactorial 3D. Brinda así la posibilidad de probar un gran número de posibles escenarios de degeneración que pueden explicar una gran variabilidad de casos clínicos, lo cual sería imposible experimentalmente.

Como explica más detalladamente Laura Baumgartner “El modelado in-silico utilizado en este estudio fue el modelo basado en agente, simulando un volumen de 1mm³ con 4000 células del núcleo pulposo como agentes. Se estimó la actividad celular en el núcleo pulposo a través de la expresión del ARN mensajero de distintos componentes del tejido que pueden verse afectados en caso de degeneración intervertebral: las proteínas centrales proteoglicadas que forman agregados de agrecano y los colágenos de tipo I y II, y dos proteasas que degradan el tejido, la enzima estromelisina-1 (MMP-3) y la ADAMTS, con particular afinidad para los agrecanos”. Los valores se han obtenido para células inflamadas y sin inflamación. Además, se estimó la viabilidad celular para diferentes perfiles bioquímicos. La regulación de esta actividad celular condicionará la evolución de la composición de los tejidos del disco y la capacidad que éstos tienen para mantener su integridad, retener agua y asumir plenamente su función.

Este trabajo de modelado avanzado, cuyos primeros resultados pudieron ser validados, plantea por primera vez la posibilidad de predecir factores de riesgo, como problemas metabólicos que pueden afectar a la nutrición de las células del disco intervertebral, problemas de desregulación del sistema inflamatorio que pueden provocar una sobre actividad de éste, o factores de riesgo morfológicos o mecánicos, entre otros.

El estudio abre un nuevo horizonte en la exploración del disco intervertebral y su traslación a una mejor gestión de un gran número de problemas de dolor de espalda

El estudio abre un nuevo horizonte en la exploración del disco intervertebral y su traslación a una mejor gestión de un gran número de problemas de dolor de espalda. Este potencial se explorará de forma muy profundizada en el nuevo proyecto europeo Disc4All (H2020-MSCA-ITN-ETN-2020 GA: 955735), coordinado por Jérôme Noailly, que empezó a finales de 2020 y en el cual se desarrollarán 15 tesis doctorales centradas en la descripción integrada de los mecanismos de degeneración del disco y en la explotación de estas descripciones para estratificar a los pacientes, con el objetivo último de encontrar nuevas dianas terapéuticas.

 

Avanzando en el conocimiento de la regeneración del disco intervertebral

Un trabajo posterior publicado en enero de este año por los mismos autores en la revista International Journal of Molecular Sciences con participación internacional, presenta una extensa revisión sobre trabajos previos en la patofisiología y estrategias avanzadas de regeneración del disco intervertebral. Proporciona un análisis integrador del conocimiento actual sobre la función multiescala y la regulación del disco intervertebral en la salud y en la enfermedad, las posibles estrategias regenerativas, y los modelos in-silico que eventualmente apoyarán el desarrollo de terapias avanzadas.

Referencia bibliográfica:
Laura Baumgartner,JJ Reagh, Miguel Ángel González Ballester, Jérôme Noailly (2020)“Simulatingintervertebral disc cell behavior within 3D multifactorialenvironments”, Bioinformatics,1-8,doi:https://doi.org/10.1101/ 2019.12.23.886887

Laura Baumgartner,et al. (2021),“MultiscaleRegulation of the intervertebral Disc: Achievements in Experimental, In Silico, and RegenerativeResearch”, 22(2), 703;  International Journal of Molecular Sciences, https://doi.org/10.3390/ijms22020703

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