Un compuesto podría abrir futuras estrategias contra el alzhéimer

La interacción del compuesto LSL60101 con los receptores imidazólicos I2 mejora el déficit cognitivo en modelos murinos de neurodegeneración y alzhéimer. / UB

El compuesto LSL60101 reduce la neuroinflamación y mejora la cognición en modelos animales de alzhéimer

 

El compuesto LSL60101, un ligando específico de los receptores I2-IR en el cerebro, podría abrir nuevas vías al desarrollo de futuras estrategias contra el alzhéimer. En estudios llevados a cabo con ratones, el LSL60101 ha mejorado el déficit cognitivo y los biomarcadores relacionados con la enfermedad en estos modelos animales.

 

Así lo apuntan los últimos trabajos del Grupo de Investigación de Química Médica y Farmacología de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Barcelona publicados en las revistas European Journal of Medicinal Chemistry y British Journal Pharmacology.

Estos trabajos son el resultado de la colaboración de los equipos de investigación dirigidos por las catedráticas Carmen Escolano, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB), y Mercè Pallàs, de la misma Facultad y del Instituto de Neurociencias (UBNeuro). Enmarcados en un proyecto del programa CaixaImpulse, los trabajos también están firmados por los investigadores de la UB Christian Griñán Ferré, Foteini Vasilopoulou, Sergio Rodríguez Arévalo y Andrea Bagán. Asimismo, participan en ellos equipos de la Universidad Autónoma de Barcelona, la Universidad de las Islas Baleares, la Universidad de Santiago de Compostela, la Universidad del País Vasco, el CIBERSAM, el Instituto Rega (Bélgica) y la Universidad de Belgrado (Serbia), entre otros.

 

Los receptores imidazólicos I2 como dianas en la lucha contra el alzhéimer

El alzhéimer es una patología neurodegenerativa que aún no tiene cura. A pesar de los esfuerzos de la comunidad científica internacional, muchas iniciativas de la química médica para encontrar futuros fármacos que permitan tratarla han fracasado y se postula que eso se podría explicar, en parte, por la selección de dianas terapéuticas no adecuadas. Por ello, resulta decisivo abordar la lucha contra el alzhéimer desde perspectivas que ayuden a perfilar nuevas dianas terapéuticas con el prisma de la innovación en la investigación biomédica.

La ruta de síntesis de los compuestos, que es bastante eficiente y económica, también permitiría aplicar diferentes modificaciones estructurales para acceder a una gama considerable de compuestos de interés farmacéutico

El trabajo publicado en el European Journal of Medicinal Chemistry describe la síntesis de una nueva familia de compuestos con alta afinidad y selectividad para los receptores imidazólicos I2, que se encuentran alterados en el cerebro de pacientes de alzhéimer. La ruta de síntesis de los compuestos, que es bastante eficiente y económica, también permitiría aplicar diferentes modificaciones estructurales para acceder a una gama considerable de compuestos de interés farmacéutico.

La nueva familia de ligandos de los receptores I2-IR está integrada por compuestos con distintas características estructurales. En concreto, la interacción de un compuesto representativo —el LSL60101 o garsevil— con los receptores imidazólicos I2 mejora el déficit cognitivo en modelos murinos de neurodegeneración y alzhéimer. Este compuesto, descrito por primera vez en la literatura científica en 1995 como un ligando específico de los receptores I2-IR, destaca por sus propiedades en estudios preclínicos de farmacocinética, metabolismo y toxicidad, y presenta también una alta afinidad y selectividad para con estos receptores en el cerebro humano.

En la actualidad, todavía no se conoce con detalle la función de los receptores I2-IR en condiciones fisiológicas. Sin embargo, se sabe que se encuentran alterados en algunas enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o el párkinson.

“Podría ser una estrategia terapéutica indicada para detener la progresión de una enfermedad tan compleja como el alzhéimer”, detalla la catedrática Carmen Escolano

Además, en la bibliografía científica destacan estudios con ligandos de estos receptores como marcadores de la progresión del alzhéimer. «Además de luchar contra la formación de las placas beta amiloides o de los ovillos neurofibrilares, actuar sobre los mecanismos de la neuroinflamación podría ser una estrategia terapéutica indicada para detener la progresión de una enfermedad tan compleja como el alzhéimer», detalla la catedrática Carmen Escolano.

 

LSL60101 versus donepezil: el futuro de una terapia combinada

Según el artículo publicado en el British Journal Pharmacology, en los animales de laboratorio los efectos del LSL60101 resultan aún más beneficiosos que los del donepezil, uno de los fármacos comercializados para el tratamiento del alzhéimer.

En los modelos murinos de alzhéimer, «el nuevo compuesto ha producido cambios en marcadores de estrés oxidativo y también de neuroinflamación, que es una de las principales disfunciones presentes en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas. En concreto, el LSL60101 ha reducido el número de placas de beta amiloide y los niveles de esta proteína alterada en el cerebro de los animales tratados. En paralelo, también ha reducido la fosforilación de la proteína tau, otro de los biomarcadores más importantes de la progresión de la enfermedad», explica la catedrática Mercè Pallàs.

De izquierda a derecha, las catedráticas Carmen Escolano y Mercè Pallàs, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la UB. / UB

Los resultados se podrían explicar por los diferentes mecanismos de acción del LSL60101 y del donepezil. El donepezil incrementa los niveles de acetilcolina —neurotransmisor relacionado con la memoria y las capacidades cognitivas—, porque inhibe la enzima encargada de su degradación (la acetilcolinesterasa). A su vez, el LSL60101 está descrito como un ligando de los receptores imidazólicos I2, que están incrementados en el cerebro de personas con demencia. Todo indica que la interacción de este fármaco con su receptor está implicada en la generación de moléculas proinflamatorias que incrementarían la neuroinflamación con que cursa la enfermedad. Así pues, los ligandos I2 contribuirían a reducir la inflamación y, por tanto, ralentizarían la progresión de la dolencia.

Desplegar nuevas investigaciones en el futuro será un factor decisivo para poder profundizar en la relación entre los receptores imidazólicos I2 y el alzhéimer y otras enfermedades

Los dos compuestos fueron eficaces en la recuperación del deterioro cognitivo, pero uno de los objetivos de la investigación era también saber si la combinación podría mejorar el éxito del tratamiento. «Los resultados constatan que la terapia combinada LSL60101-donepezil es más eficaz en algunos biomarcadores de la enfermedad. Por lo tanto, es probable que, con la combinación de dosis adecuada, se pudiera conseguir un efecto aditivo o incluso sinérgico», detallan las investigadoras.

Desplegar nuevas investigaciones en el futuro será un factor decisivo para poder profundizar en la relación entre los receptores imidazólicos I2 y el alzhéimer y otras enfermedades, y para impulsar el diseño de nuevas estrategias terapéuticas basadas en el uso de nuevos ligandos I2-IR selectivos para modular los receptores alterados en las patologías neurodegenerativas.

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