La oportunidad de investigar la han ofrecido tres casos de fractura atípica en tres hermanas tratadas con bisfosfonatos durante varios años

Descubierta una mutación que predispone a la fractura de fémur en pacientes medicados contra la osteoporosis

.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Barcelona y del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) ha descubierto una mutación que predispone el hueso a que sea vulnerable a los bisfosfonatos, la medicación empleada para tratar la osteoporosis. En presencia de esta mutación, los bisfosfanatos, en lugar de fortalecer el hueso y evitar roturas, inducirían un problema crítico y harían el fémur más propenso a la fractura. El nuevo estudio, de gran trascendencia clínica, se ha publicado en la revista New England Journal of Medicine, la revista con más impacto científico en biomedicina.

UB / IMIM –  La investigación se ha llevado a cabo en el marco de una colaboración entre médicos e investigadores del IMIM y del Servicio de Medicina Interna del Hospital del Mar, pertenecientes al Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), y un equipo científico liderado por los profesores Daniel Grinberg y Susana Balcells, del Grupo de Genética Molecular Humana de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). También han colaborado de forma externa equipos de la Universidad de Oxford (Reino Unido) y del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba (España).

Los investigadores Susana Balcells, Neus Roca-Ayats y Daniel Grinberg, en la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona / UB

Los investigadores Susana Balcells, Neus Roca-Ayats y Daniel Grinberg, en la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona / UB

.

La osteoporosis produce fracturas que afectan hasta al 40 % de personas mayores de cincuenta años. Por su eficacia y su coste reducido, los bisfosfonatos se encuentran en la primera línea del tratamiento terapéutico. Sin embargo, su uso se ha asociado a una fractura atípica de fémur. «A pesar de la rareza de este complicación, y considerando que son muchísimas más las fracturas que evitan que las que son inducidas, el temor ante esta complicación ha reducido mucho la prescripción de estos fármacos, especialmente en tratamientos de larga duración», explica el Adolf Díez, responsable del estudio y miembro del Grupo de Investigación Musculoesquelética del IMIM. En consecuencia, la mayoría de personas en alto riesgo de fractura por osteoporosis (por ejemplo, las que ya han sufrido fracturas) no reciben tratamiento.

El uso de los bisfosfonatos se ha asociado a una fractura atípica de fémur.

El uso de los bisfosfonatos se ha asociado a una fractura atípica de fémur.

La rareza de este problema ha hecho sospechar que en algunas personas existe una predisposición genética que las hace propensas a presentar fractura atípica. «La oportunidad de investigar una base genética que, de otro modo, hubiera sido casi imposible detectar, la han ofrecido tres casos de fractura atípica en tres hermanas tratadas con bisfosfonatos durante varios años», afirma el Dr. Xavier Nogués, jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital del Mar y coordinador del Grupo de Investigación Musculoesquelética del IMIM.

.

Un estudio exhaustivo del genoma

Un estudio exhaustivo del genoma mediante la técnica de secuenciación completa del exoma (whole exome sequencing) ha permitido encontrar, por primera vez, una mutación común a las tres hermanas que podría explicar por qué presentaron fractura atípica. Esta mutación daña una proteína (GGPPS) que forma parte de una cadena metabólica —la vía del mevalonato— esencial para la salud ósea. Se cree que esta mutación hace que el hueso sea vulnerable al fármaco, que en vez de fortalecerlo para evitar fracturas, lo hace más propenso a la fractura.

Tal como explican los expertos Daniel Grinberg y Susana Balcells (UBCIBERER), «la mutación —que implica el cambio de un solo aminoácido— inactiva la enzima necesaria para sintetizar el geranilgeranil pirofosfato (o pirofosfato de geranilgeranilo), un lípido que ancla varias proteínas citosólicas (de la superfamilia de las GTPasas) a las membranas celulares». Sin el lípido, estas proteínas quedan fuera de lugar y no pueden realizar sus funciones, que son esenciales para la supervivencia de los osteoclastos, las células responsables de reabsorber la matriz ósea.

«Los bisfosfonatos, en realidad, funcionan en esta misma dirección, porque bloquean la vía del mevalonato en una reacción previa a la que cataliza la GGPPS. Normalmente, este bloqueo conlleva el beneficio de un freno a la resorción ósea. Entendemos que, en las pacientes estudiadas, la depleción de geranilgeranil pirofosfato por partida doble habrá sido mucho más severa, y en vez de resultar en una función protectora, habrá dado lugar a una fragilidad que ha desembocado en fractura. Sin embargo, necesitamos seguir investigando para corroborar esta hipótesis», apuntan Grinberg y Balcells.

Ante este hallazgo, será necesario hacer estudios más amplios para poder trasladar a la asistencia de los pacientes las técnicas de análisis genético que permitan detectar quién es propenso a la fractura atípica y, por tanto, no debe recibir bisfosfonatos. Este es un primer paso para poder prescribir con confianza un tratamiento que están recibiendo millones de personas en todo el mundo. Por ello, este descubrimiento se seleccionó como el trabajo de mayor impacto en el principal congreso sobre enfermedades óseas del mundo, el de la Sociedad Americana de Investigación Ósea y Mineral (ASBMR) y se publica ahora en la revista New England Journal of Medicine.

.

Referencia bibliográfica: 
 “GGPS1 Mutation and Atypical Femoral Fractures with Bisphosphonates” The New England Journal of Medicine

 

 

Share