Valoran fármaco contra el cáncer en COVID-19

OncoTherad, un producto inmunoterapéutico para tumores de vejiga.

Un fármaco destinado al tratamiento del cáncer acelera la recuperación en casos graves de COVID-19. Científicos brasileños probaron un producto inmunoterapéutico con pacientes que se contagiaron con el nuevo coronavirus mientras se estaban tratando contra tumores de vejiga.

 

AGENCIA FAPESP/DICYT

Un medicamento desarrollado por científicos de la Universidad de Campinas (Unicamp, con sede en el estado de São Paulo, en Brasil), para estimular al sistema inmunológico en el combate contra el cáncer –y que aún se encuentra en etapa de ensayos clínicos– puede convertirse en una arma importante contra el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2).

En ensayos realizados con cinco pacientes que desarrollaron la forma grave de COVID-19 mientras se trataban contra tumores de vejiga

En ensayos realizados con cinco pacientes que desarrollaron la forma grave de COVID-19 mientras se trataban contra tumores de vejiga, la asociación de este fármaco inmunoterapéutico con antibióticos y corticoides mitigó la respuesta inflamatoria desregulada en los pulmones y acortó el tiempo promedio de internación de 18 a 10 días, sin necesidad de intubación.

El caso más emblemático fue el de un paciente de 78 años que contrajo la infección durante un crucero por la costa brasileña y fue tratado en el Hospital Municipal de Paulínia, una localidad cercana a Campinas. Los detalles al respecto del mismo aparecen descritos en un artículo que se publicó en el repositorio Social Science Research Network, aún sin revisión por pares. Esta investigación cuenta con el apoyo de la FAPESP – Fundación de Apoyo a la Investigación Científica del Estado de São Paulo.

“Este paciente llegó al hospital con el 50% de los pulmones comprometido, fiebre de 38,3 °C, dolor de cabeza, inapetencia, dificultades para respirar y el nivel de oxigenación en la sangre ubicado por debajo de lo normal [estaba en un 87%, cuando debería situarse por encima del 94%]”, comenta Wagner José Fávaro, docente del Instituto de Biología de la Unicamp y coordinador del estudio.

Contra la recomendación médica, el paciente se resistió a la idea de “ir al tubo”, según comenta el investigador. Tabaquista de larga data y portador de varias enfermedades crónicas, temía no salir vivo de la ventilación mecánica. “Luego de conversar con la familia, decidimos efectuar únicamente la complementación con oxígeno por la vía de un catéter intranasal y administrarle el inmunoterapéutico asociado con los antibióticos y corticoides del protocolo estándar del hospital. Al cabo de 72 horas de internación, los marcadores inflamatorios en la sangre habían bajado significativamente, la saturación de oxígeno se ubicaba en un 95%, la congestión nasal había disminuido y ya no tenía fiebre. Al séptimo día, ya sin el catéter intranasal, el nivel de oxígeno en la sangre llegó al 98%. Al décimo día se le dio el alta”.

Decidimos efectuar únicamente la complementación con oxígeno por la vía de un catéter intranasal y administrarle el inmunoterapéutico asociado con los antibióticos y corticoides del protocolo estándar del hospital

El examen de tomografía realizado antes del alta hospitalaria reveló que las lesiones pulmonares se habían cicatrizado; y en el test serológico se detectó la presencia de anticuerpos del tipo IgG (inmunoglobulina G), que son específicos contra el SARS-CoV-2, y que, hasta donde se sabe, dotan de una inmunidad duradera.

Y se observaron resultados análogos en otros cuatro pacientes sometidos a la inmunoterapia, todos portadores de cáncer de vejiga y otras enfermedades crónicas con edades superiores a los 65 años. “Lo que llama la atención es que los individuos en esas condiciones tienden a empeorar durante los primeros días de internación por COVID-19. Pero todos los pacientes a los que tratamos aplicando este protocolo –que consiste en administrar antibióticos y corticoides durante seis días y el inmunoterapéutico durante dos semanas– exhibieron señales de mejoría de entrada”, afirma Fávaro.

 

El mecanismo de acción

El desarrollo de este fármaco inmunoterapéutico, patentado por la Unicamp con el nombre de OncoTherad, se puso en marcha hace alrededor de 13 años, con el objetivo de estimular al sistema inmunológico en el combate contra las enfermedades infecciosas y los tumores. “Se trata de una nanopartícula totalmente sintética capaz de inducir en el organismo una respuesta inmune de las células T, es decir, de activar determinados tipos de linfocitos que producen unas proteínas llamadas interferones [IFNs], importantes tanto para combatir el cáncer como también para hacer lo propio con ciertos virus y bacterias”, explica Fávaro.

La seguridad de este fármaco se comprobó durante la primera etapa de los ensayos clínicos. Actualmente, los investigadores apuntan a confirmar su eficacia contra el cáncer de vejiga avanzado. “El estudio empezó con 30 pacientes (19 varones y 11 mujeres) a quienes ya se los había sometido infructuosamente a los tratamientos disponibles en el mercado. Pero hemos recibido cuantiosas solicitudes de inclusión de nuevos participantes. Existen pocas opciones terapéuticas para este tipo de tumores”, dice el investigador.

El desarrollo de este fármaco inmunoterapéutico, patentado por la Unicamp con el nombre de OncoTherad, se puso en marcha hace alrededor de 13 años

A todos los integrantes del estudio se les había recomendado la ablación quirúrgica de la vejiga. Luego del tratamiento con el inmunoterapéutico, que empezó hace dos años, el 80% se vio libre del tumor. “Entre los restantes, hubo recidivas de menor agresividad, lo que permitió la extirpación localizada de la lesión”, comenta el científico.

Con la eclosión de la pandemia, el grupo de la Unicamp observó que algunos de los voluntarios del ensayo clínico mantuvieron contactos cercanos con personas infectadas con el nuevo coronavirus. Y aunque todos integran el grupo de riesgo de COVID-19, ninguno exhibió síntomas de la infección. “Hubo participantes que aun cuando el test de PCR [la prueba que detecta el ARN del virus en la sangre] dio positivo permanecieron totalmente asintomáticos”, comenta Fávaro.

La posibilidad de que el fármaco inmunoterapéutico pudiera mitigar la agresividad de la infección provocada por el SARS-CoV-2 empezó cobrar cuerpo entre los investigadores de la Unicamp cuando grupos internacionales dieron a conocer evidencias de que el virus tiene la capacidad de inhibir la respuesta de los linfocitos T en el organismo humano, comenta Fávaro.

“Por lo que parece, cuando las células de los pulmones son infectadas por el nuevo coronavirus, se dispara una tempestad de citoquinas [proteínas con acción proinflamatoria secretadas por las células de defensa] que inhibe la acción de los linfocitos T productores de interferones. Y el OncoTherad es precisamente un activador de la producción de interferones”, explica.

Según el investigador, la falta de un modelo animal adecuado para el estudio del COVID-19 ha venido dificultando la realización de las pruebas de concepto. Las ratas, los ratones y otros animales que se utilizan en este tipo de experimentos no se infectan naturalmente con el SARS-CoV-2. Existe un solo modelo importado de roedores genéticamente modificados que expresan la enzima ACE-2 humana, que es la molécula a la cual se une el virus para invadir las células.

 

Las alteraciones metabólicas

Para entender por qué los pacientes tratados con OncoTherad se recuperaron más rápido que los casos graves de COVID-19 en general, investigadores del laboratorio Inovare de Biomarcadores, con sede en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Unicamp, analizaron muestras de sangre y compararon el conjunto de metabolitos (diversos productos de procesos metabólicos que se encuentran activos, fundamentalmente lípidos y ácidos orgánicos) presentes en el fluido antes y después de la inmunoterapia.

Las muestras se analizaron con un espectrómetro de masas, un aparato con el que se pueden detectar sustancias en fluidos biológicos de acuerdo con el peso molecular de cada una de ellas. La interpretación de los resultados contó con la ayuda de técnicas de inteligencia artificial. Esa parte de la investigación estuvo a cargo de la doctoranda Jeany Delafiori, y contó con el apoyo de la FAPESP y con la dirección del profesor Rodrigo Ramos Catharino.

“Los que ya sabemos es que la infección provoca un estrés oxidativo muy fuerte en el organismo. En las muestras de sangre extraídas antes del tratamiento observamos cuantiosas moléculas oxidadas y muchas moléculas asociadas con la inflamación, lo que corrobora la existencia de una tempestad inflamatoria”, dice Ramos Catharino.

En tanto, en las muestras extraídas luego del tratamiento, el conjunto de metabolitos guardaba un parecido mayor con el existente en la sangre de los individuos sanos. “En el futuro, quizá sea posible utilizar este patrón de metabolitos ‘sano’ para determinar la recuperación del paciente”, sostiene el investigador.

Aparte de incluir a otros pacientes en el estudio para entender mejor el mecanismo de acción de la inmunoterapia contra el COVID-19, el grupo de Ramos Catharino pretende comparar muestras de pacientes que se recuperaron de la enfermedad sin que se les aplicase OncoTherad y ver si existen diferencias.

 

Hecho en Brasil

En caso de que nuevos estudios confirmen el potencial del fármaco inmunoterapéutico para acelerar la recuperación de los casos graves de COVID-19, los beneficios para el sistema nacional de salud pública de Brasil (conocido por sus siglas en portugués, SUS) serán inmensos, según sostiene Fávaro. “Los costos con internaciones en Unidades de Terapia Intensiva [UTIs] disminuirían significativamente, y en la medida en que se reduce la necesidad de ventilación mecánica, se expande la cantidad de pacientes graves que pueden tratarse con éxito”, afirma.

Para ello, según el investigador, lo ideal sería comenzar el tratamiento en el momento en que el nivel de oxígeno en la sangre se ubique por debajo del 94% y el paciente empiece a sentir dificultades para respirar o cansancio. “Estamos sumando el uso contra el COVID-19 a la patente, que es fruto de una ciencia totalmente brasileña, financiada con recursos públicos. En caso de que se apruebe el medicamento durante las últimas fases del ensayo clínico, se le licenciará la patente a una empresa farmacéutica, que deberá suministrárselo gratuitamente a los pacientes del SUS”, dice Fávaro.

Con todo, antes será necesario extender los estudios clínicos a otros pacientes con cuadros moderados o graves de COVID-19, independientemente de que sean pacientes oncológicos. Un estudio con 140 participantes se encuentra bajo el examen en la Comisión de Ética en la Investigación Científica (Conep, en portugués) para el uso de la inmunoterapia OncoTherad asociada al tratamiento clínico estándar en el Hospital Municipal de Paulínia. La duración prevista de dicho estudio es de un año.

Referencia bibliográfica:
Puede leerse el artículo intitulado A 78-Year Old Urothelial Cancer Patient with Faster Recovery from COVID-19: Potential Benefit from Adjuvant Active Immunotherapy en el siguiente enlace: papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3609259.

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